Konjenital Glikozilasyon Bozuklukları

“Glikozilasyon, proteinlere ve lipitlere (oligo)sakkaritlerin eklendiği, çok basamaklı, karmaşık bir metabolik süreçtir. Hipoglikozilasyon hastalıkları, biyokimyasal yapılara göre sınıflandırılır: (1) proteinlerin N-glikozilasyonundaki bozukluklar, (2) proteinlerin O-glikozilasyonundaki bozukluklar, (3) glikosfingolipid ve glikozilfosfatidilinozitol-çapa glikozilasyonlarındaki bozukluklar ve (4) çoklu glikozilasyon ve diğer yolaklardaki bozukluklar” (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Bölüm 105.7).

Genel özellikler

• “Konjenital glikozilasyon bozuklukları (CDG’ler), glikoprotein ve glikolipid glikan sentezi ile ilişkili 140’tan fazla farklı genetik bozukluk sonucu gelişen, genellikle çoklu sistem hastalıklarıdır.”
• “Tanımlanan CDG hastalarının çoğunda N-glikozilasyon bozukluklarını saptanır.”“En ‘eski’ CDG, genetik bozukluğu mannoz-6-fosfatın mannoz-1-fosfata dönüşümünü katalizleyen enzim olan fosfomannomutaz 2’nin (PMM2) kaybına yol açtığı PMM2-CDG’dir.”
• Kalıtım:“CDG’lerin çoğunun kalıtımı otozomal resesiftir.” Dominant: GANAB-CDG, PRKCSH-CDG, EXT1/EXT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1 ve GLUT2 EksikliğiCDG. X’e bağlı: ALG13, SSR4, PIGA, SLC35A2, ATP6AP2, ATP6AP1.
• “Bazı CDG’ler ölümcüldür: PMM2-CDG hastalarının %20’si yaşamın ilk iki yılı içinde ölürler.”
• Klinik ipucu:“Her organ ya da organ sistemi etkilenebilir ve genellikle merkezi sinir sistemi (MSS) tutulur. En sık rastlanan klinik özellikler arasında gelişme ve konuşma gecikmeleri, nöbetler, ataksi, Spastisite, periferik nöropati, hipotoni, Şaşılık, anormal yağ dağılımı, Görme Bozuklukları, kardiyomiyopati, beslenme güçlükleri, karaciğer disfonksiyonu, endokrinolojik anormallikler, kanama diyatezi ve tromboz sayılabilir.”
• “CDG’ler, gelişim geriliği ya da açıklanamayan bir klinik durumu olan her hastada, özellikle nörolojik tutulumun eşlik ettiği çoklu sistem hastalığı varsa düşünülmelidir.”

Tanı — TIEF ve Şekil 105.10

• “N-bağlı CDG’lerin çoğunda laboratuvar incelemeleri, serum transferrin izoelektrik fokuslama (TIEF) denen bir birinci basamak tarama yöntemine dayanır.”
• Tip 1 örüntü:“sitozol-ER ile ilişkili glikan sentezi ve birleştiriminde bir metabolik bozukluğu düşündürür.”Tip 2 örüntü:“Golgi ile ilişkili glikan işlenmesi bozukluklarını düşündürür.”
• Algoritma: düşündüren klinik → faktör IX ve XI, antitrombin, IGFBP3, seruloplazmin, TBG → TIEF veya kütle spektrometresi → tip 1 (PMM/MPI enzim aktivitesi, fibroblastlarda LBO) / tip 1/2 karışık / tip 2 (apoC-III IEF, MALDI-TOF) → doğrudan gen dizi analizi / yeni nesil dizileme.
• Yanlış pozitif TIEF:“Galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı ve aşırı alkol alımı gibi bazı başka hastalıklar da transferrin izoform örüntüsünde yanlış pozitifliğe yol açabilir.”
• O-glikozilasyon bozuklukları:“Müsin tipi bir O-glikozile serum proteini olan apolipoprotein C-III’ün izoelektrik fokuslaması (apoC-III IEF)” ile; distroglikanopatiler kas biyopsisinde (TIEF normal).
• GPI çapa bozuklukları:“Kanda alkalen fosfataz düzeylerinin tekrarlayan yükseklikleri, GPI çapa bozuklukları için şüphe uyandırabilir”; lökositlerde CD16 ve CD24 FACS.

Tablo 105.6 — sık görülen CDG’lerin özellikleri

(Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Tablo 105.6)