Bu başlıkta 50 hastalık/sendrom var. Her maddede kısa özet, en sık geçen semptom ve bulgular yer alır; ayrıntı için hastalık adına tıklayın.
Pediatrik genetik, kromozom sayı ve yapı bozukluklarından tek gen hastalıklarına, mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarından mitokondriyal ve epigenetik hastalıklara uzanan geniş bir alandır. Bilgi tabanında bu başlıkta 51 hastalık ve sendrom yer alır. Bunlar genel genetik, nörogenetik ve genodermatoz alt kategorilerine dağılır. Alanın önemi, bu hastalıkların pediatrinin hemen her dalında karşımıza çıkmasından gelir. Yenidoğanların yaklaşık %2-3’ünde doğuştan majör yapısal anomali bulunur. Canlı doğumların yaklaşık %8’inde ise Mendeliyen bir genetik anomali gözlenir. Genetik bir sendrom tanısı almış bireylerin neredeyse tamamında minör ya da majör dismorfik bulgular vardır.
Kitabın tanısal algoritması birkaç ilkeye dayanır: genetik prensipleri bilmek, ayrıntılı anamnez almak, aile ağacını çizmek ve anne-baba fenotipini görmek. Genetik testler en sona bırakılmamalı, tanının ilk aşamalarına katılmalıdır. Bununla birlikte genetik test tek başına tanı koymaz. Tanıyı, test sonucunun klinik ve laboratuvar bulgularıyla birlikte yorumlanması koydurur.
Sayısal kromozom anomalileri (anöploidiler). Down Sendromu (trizomi 21) entelektüel yeti yitiminin en sık genetik nedenidir ve insidansı yaklaşık 1/700’dür. Bireylerin %40-50’sinde ASD, VSD, AVSD ya da Fallot tetralojisi gibi kalp anomalileri bulunur. Simian çizgisi ve Brushfield lekeleri bu sendroma özgü minör dismorfik bulgulardır. Kırklı yaşlarda Alzheimer tipi demans riski artar. Edwards Sendromu (trizomi 18) olguların %90-100’ünde kalp anomalisiyle birliktedir. Rocker-bottom ayak, omfalosel ve prenatal gelişim geriliği eşlik eder. Patau Sendromu (trizomi 13) %80 oranında kalp anomalisi, mikroftalmi, anoftalmi ve kolobom gibi göz malformasyonlarıyla seyreder. Cinsiyet kromozomu anomalilerinden Turner Sendromu (45,X) kızlarda boy kısalığı ve primer over yetmezliğiyle tanınır. Olguların yaklaşık üçte birinde genellikle sol taraflı kalp anomalisi vardır. Klinefelter Sendromu (47,XXY) erkeklerde hipergonadotropik hipogonadizmin en sık nedenidir.
Mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromları. Bu sendromlar karyotipin çözünürlüğünün altında kalır. Karyotip 5-10 megabazdan küçük anomalileri gösteremez. 22q11.2 Delesyon Sendromu yaklaşık 4000 canlı doğumda 1 ile en yaygın mikrodelesyon sendromudur ve olguların %90’ı spontandır. Tetradı paratiroid hipoplazisine bağlı hipokalsemi, timik immün yetmezlik, konotrunkal kalp anomalileri (kesintili aortik ark, trunkus arteriyozus, Fallot) ve yüz anomalileridir. Şizofreni riskini en fazla artıran sendrom olarak bilinir. Williams Sendromu 7q11.23 delesyonuyla elastin geninin kaybına bağlıdır. Supravalvüler aort stenozu, peri yüzü, arkadaş canlısı kişilik ve hiperkalsemi eğilimi tipiktir. 1p36 Delesyon Sendromu yaklaşık 1/5000 sıklıkla ciddi zihinsel yetersizlik yapar. PDA ve nonkompaksiyon kardiyomiyopati ile birlikte görülür. Cri-du-chat Sendromu 5p delesyonuna bağlıdır ve kedi miyavlamasına benzeyen ağlamayla tanınır. Duplikasyonlardan 1q21.1 Mikroduplikasyon Sendromu ve 16p11.2 Mikroduplikasyon Sendromu eksik penetrans ve değişken ekspresivite gösterir. İkincisi epilepsi ve şizofreniye yatkınlıkla ilişkilidir.
İmprinting ve tekrar artışı hastalıkları. 15q11-q13 bölgesi iki farklı tablonun kaynağıdır. Paternal delesyon, maternal uniparental dizomi ya da imprinting defekti Prader-Willi Sendromu’na yol açar. Tablo neonatal hipotoni ve beslenme güçlüğüyle başlar, 1 yaşından sonra hiperfaji ve morbid obeziteye döner. Maternal delesyon ya da UBE3A mutasyonu Angelman Sendromu’na neden olur. Gülme atakları, ataksik yürüyüş, el çırpma ve konuşma bozukluğu tipiktir. Her ikisinde de tanı DNA metilasyon analiziyle konur. Frajil X Sendromu FMR1 genindeki CGG tekrar artışına bağlıdır (200’den fazla tekrar tam mutasyondur). Erkeklerde entelektüel yeti yitiminin en sık kalıtsal nedenidir. Uzun yüz, büyük kulaklar, otistik özellikler ve hiperaktivite görülür. Premutasyon taşıyıcısı kadınlarda prematür over yetmezliği gelişebilir. Nörogenetik grupta Huntington Hastalığı da HTT genindeki tekrar artışıyla oluşur. Tekrar sayısı arttıkça hastalık daha erken ve şiddetli başlar.
Ras-MAPK yolağı sendromları (RASopatiler). Noonan Sendromu otozomal dominanttır ve olguların yaklaşık yarısında PTPN11 mutasyonu bulunur. Kısa boy, yele boyun, pulmoner stenoz ve kanama bozukluğu ile seyreder. LEOPARD Sendromu lentigolar, EKG bozuklukları, hipertelorizm ve sensörinöral işitme kaybıyla ayrılır. Costello Sendromu (HRAS) solid organ tümörü riskiyle, Kardiyofasiyokutanöz Sendrom ise ağır zihinsel gerilik ve ektodermal deri bulgularıyla öne çıkar. Bu gruptaki kalp tutulumu pulmoner stenoz ve hipertrofik kardiyomiyopatidir.
Bağ dokusu ve iskelet hastalıkları. Marfan Sendromu FBN1 mutasyonuyla oluşur. Uzun boy, araknodaktili ve lens subluksasyonu görülür. Başlıca mortalite nedeni aort kökü patolojisidir. Loeys-Dietz Sendromu TGF-β yolu genlerine bağlıdır ve Marfan’dan daha agresif bir vaskülopati gösterir. Ehlers-Danlos Sendromu deri hiperelastisitesi, eklem hipermobilitesi ve doku kırılganlığıyla tanınan heterojen bir gruptur. Vasküler tip (COL3A1) iç organ rüptürüyle en ağır formdur. Osteogenezis İmperfekta çoğunlukla COL1A1/COL1A2 mutasyonlarına bağlıdır. Minimal travmayla çoklu kırık, mavi sklera ve işitme kaybı yapar. Birincil osteoporozun en sık nedenidir. Kleidokraniyal Disostoz klavikula aplazisi, geç kapanan fontaneller ve süpernümerer dişlerle, Tırnak-Patella Sendromu ise tırnak ve patella hipoplazisi ile proteinüriyle tanınır.
Tanımlı birliktelikler ve siliopatiler. CHARGE Sendromu (CHD7) kolobom, kalp anomalisi, koanal atrezi, büyüme geriliği, genital hipoplazi ve kulak anomalisinin birlikteliğidir. Kesin tanı CHD7 dizi analiziyle konur, karyotip tanı koydurmaz. Siliopatilerin en ağır formu olan Meckel-Gruber Sendromu ensefalosel, polikistik böbrek ve polidaktili ile perinatal dönemde ölümcüldür. Türkiye’de nöral tüp defekti bulgusu olan en sık sendromlardandır. Ellis-van Creveld Sendromu ve Kısa Kosta Torasik Displazi Sendromu iskelet siliopatileridir.
Genodermatozlar. Epidermolizis Bülloza simpleks, jonksiyonal ve distrofik olarak üç grupta incelenir. Epidermolizis Bülloza Simpleks en sık tiptir (EB’nin %75-85’i). Jonksiyonal Epidermolizis Bülloza’nın şiddetli (Herlitz) formunda erken ölüm görülür. Şiddetli resesif Distrofik Epidermolizis Bülloza’da başlıca ölüm nedeni skuamöz hücreli karsinomdur. Tümöre yatkınlık yapan genodermatozlar arasında Kseroderma Pigmentozum, Bloom Sendromu ve Bazal Hücreli Nevüs Sendromu yer alır.
Mitokondriyal hastalıklar. Mitokondriyal Hastalık (Genel) yaklaşık 1/5000 sıklıkta görülür ve yenidoğandan erişkinliğe her yaşta ortaya çıkabilir. Nükleer genlerdeki (Mendeliyen) ya da mtDNA’daki (maternal kalıtım) mutasyonlarla oluşur. Merkezi sinir sistemi ve kas tutulumuna ek olarak iki ya da daha fazla organ sistemi etkilendiğinde akla gelmelidir.
Dismorfik olgular üç farklı dönemde başvurur. Prenatal dönemde anormal ultrasonografi bulgularıyla, neonatal dönemde bir ya da birden çok konjenital anomaliyle, daha sonraki dönemde ise dismorfik bulgular, zekâ geriliği, öğrenme güçlüğü, obezite ya da kısa boyla gelirler. Dismorfik muayene kafatasından başlar, ayakta biter ve saç, tırnak ve deriyi de kapsar.
| Başvuru bulgusu | Akla gelmesi gereken tablolar | Ayırt ettiren ipucu |
|---|---|---|
| Zihinsel Gerilik / Gelişimsel Gecikme | Down, Frajil X, Angelman, 1p36 delesyonu | Erkek ve otistik özellikler: Frajil X; gülme atakları ve ataksi: Angelman |
| Hipotoni ve beslenme güçlüğü | Prader-Willi, Down | 1 yaşından sonra hiperfaji ve obezite: Prader-Willi |
| Boy Kısalığı | Turner, Noonan, Prader-Willi | Kızda gecikmiş puberte: Turner (her kısa boylu kızda karyotip) |
| Konjenital Kalp Hastalığı | Down (AVSD), 22q11.2 (konotrunkal), Williams (supravalvüler AS), Noonan (pulmoner stenoz) | Eşlik eden hipokalsemi veya tekrarlayan enfeksiyon: 22q11.2 |
| Hipokalsemi / Hiperkalsemi | 22q11.2 delesyonu / Williams | Peri yüzü ve sosyal kişilik: Williams |
| Tekrarlayan Kırık | Osteogenezis imperfekta | Mavi sklera, işitme kaybı; istismardan ayırıcı tanı |
| Bül | Epidermolizis bülloza tipleri, porfiria kutanea tarda | Skarla iyileşme ve milia: distrofik tip |
| Fotosensitivite | Kseroderma pigmentozum, Bloom, Kindler EB | Erken deri kanseri: kseroderma pigmentozum |
| Kolobom ve Koanal Atrezi | CHARGE | Kulak anomalisi ve genital hipoplazi |
| Uzun boy ve Aort Kökü Dilatasyonu | Marfan, Loeys-Dietz, Ehlers-Danlos | Lens subluksasyonu: Marfan |
Birden çok sistemin açıklanamayan biçimde tutulduğu bir çocukta, örneğin ataksi, epilepsi, kardiyomiyopati, işitme kaybı ve Laktik Asidoz birlikte varsa mitokondriyal hastalık düşünülmelidir. Kitap, iki ayrı bulgunun iki ayrı hastalık gibi değerlendirilmesini algoritma hataları arasında sayar.