Mitokondriyal Solunum Zinciri Bozuklukları

“Mitokondriyal solunum zinciri, yakıt moleküllerinin yükseltgenmesini katalizler ve elektronları oksijen molekülüne taşırken aynı zamanda enerjiyi adenozin trifosfata dönüştürür (oksidatif fosforilasyon). Solunum zinciri, nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) ya da flavin adenin dinükleotidden gelen elektronların enerjisini kullanarak adenozin difosfat ve inorganik fosfattan ATP oluşturur ve beş özgün kompleksten meydana gelir (I: NADH-koenzim Q redüktaz; II: süksinat-koenzim Q redüktaz; III: koenzim QH₂ sitokrom-c redüktaz; IV: sitokrom-c oksidaz; V: ATP sentaz). Her kompleks 4-35 ayrı proteinden meydana gelir ve kompleks II dışında, nükleer ve mitokondriyal (mitokondriyal kalıtımla sadece anneden alınan) DNA tarafından kodlanır” (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Bölüm 105.4).

Temel özellikler

• “PDHK ve piruvat karboksilaz eksikliklerinin aksine, solunum zinciri hastalıklarında iskelet ve kalp kası genellikle tutulur. Kas biyopsisinde mitokondriyal proliferasyonu gösteren tırtıklı kırmızı lifler (‘ragged red fibers’) izlenmesi bu hastalıkları kuvvetle düşündürür.”
• “Oksidatif fosforilasyonun vücuttaki yaygınlığı nedeniyle, mitokondriyal solunum zincirindeki bir bozukluk, muazzam çeşitlilikte klinik belirtilere yol açabilir ve çoklu sistem tutulumu ile gelen her yaştaki hastada düşünülmelidir.”
• “Genel topluma kıyasla primer oksidatif fosforilasyon hastalığı olan erişkinlerde psikiyatrik hastalık insidansı daha yüksektir. Serum büyüme ve farklılaşma faktörü (GDF)-15 düzeylerindeki artış, mitokondriyal hastalıkların taramasına yardımcı olabilir.”
• “Mitokondriyal hastalıkların çoğu, mitokondriyal işlevlerle ilgili nükleer genlerden kaynaklanır”; “klinik olarak mitokondriyal hastalık tanısı alan hastaların %50’sinde ya da daha azında patojenik varyantlar saptanabilir.”

Başlıca sendromlar (Tablo 105.3)

(Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Tablo 105.3)

Tanı

• “Tanı için dokularda oksidatif fosforilasyon enzim komplekslerinin etkinliklerinde eksikliğin, ya da mitokondriyal işlevleri kodlayan mitokondriyal DNA’daki ya da nükleer genlerdeki anormalliklerin, ya da ikisinin birden gösterilmesi gerekir.”
• Tablo 105.4 (mitokondriyal hastalık kriterleri): kas belirtileri (en fazla 2 puan), MSS belirtileri (en fazla 2), çoklu sistem (en fazla 3), metabolik/radyolojik (en fazla 4), morfoloji (en fazla 4). “1 puan: mitokondriyal hastalık olası değil; 2-4 puan: mitokondriyal hastalık mümkün; 5-7 puan: muhtemel; 8-12 puan: kesin.”
• Laktat/piruvat oranı artmıştır (Şekil 105.5): “solunum zinciri bozukluklarında olduğu gibi, serum piruvat derişimi normal kalabilir (<1,0 mg/dl), laktat:piruvat oranının artışı ile birlikte.” Kas biyopsisinde ragged red fiber, COX-negatif lifler, SDH-pozitif kan damarları.
• “Taze iskelet kası dokusundan izole edilen sağlam mitokondrilerden oksidatif fosforilasyon komplekslerinin incelenmesi mitokondriyal hastalıklar için en duyarlı tetkiktir.”

Tablo 105.5 — ne zaman mitokondriyal hastalık düşünülmeli

Nörolojik: damarsal örüntüye uymayan inme benzeri lezyonlar, bazal ganglion hastalığı, düşük/orta doz valproat ile tetiklenen ensefalopati, epilepsia partialis kontinua, Leigh ile uyumlu MRG, MRS’de 1,3 ppm laktat piki · Kardiyovasküler: ritim bozukluğu ile Hipertrofik Kardiyomiyopati, çocukta açıklanamayan kalp bloğu, WPW aritmi · Oftalmolojik: pigmenter retinopati, oftalmopleji, pitoz, ani/sinsi optik nöropati · Gastrointestinal: açıklanamayan ya da valproat ile tetiklenen karaciğer yetmezliği, psödoobstrüktif ataklar · Diğer: laktik asidozlu hipotonik bebek, Genel Anestezi İndüksiyonu ve İdamesi aşırı duyarlılık, akut Rabdomiyoliz atakları, yüksek GDF-15.

Tedavi

📝 Eğitim amaçlı“Tedavi hâlâ büyük ölçüde semptomatiktir ve hastalığın prognozunu anlamlı derecede değiştirmez. Bazı hastalar, özellikle koenzim Q₁₀ ± L-karnitin gibi kofaktör desteklerine farmakolojik dozlarda yanıt verir gibi durmaktadır. Kreatin monohidrat ve α-lipoik asit eklenmesi de anlamlı ölçüde yarar sağlayabilir. EPI-743, oksidatif hasara karşı koruyucu etkinliği olan parabenzokinon benzeri bir ajandır.”