Ters İlaç Reaksiyonları

“Dünya Sağlık Örgütü, ters ilaç reaksiyonlarını (TİR’ler) ‘insanda bir ilaca karşı hastalığın önlenmesi, teşhisi, tedavisi veya bir fizyolojik işlevin değiştirilmesi için normalde kullanılan dozlarda meydana gelen zararlı ve istenmeyen bir yanıt’ olarak tanımlamıştır” (Nelson - Bölüm 7 Çocuklarda İlaç Tedavisi, Bölüm 73).

İki geleneksel sınıf

⚠️ Sulfonamidler aşırı duyarlılığı“Ayrıca çocuklar antikonvülzanlar (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbital), sülfonamidler (örneğin sülfametoksazol, sülfasalazin), minosiklin, sefalor ve Antiretroviral İlaçlar — Nükleozid ve Nükleotit Revers Transkriptaz İnhibitörleri gibi ilaçlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterebilirler.”“Bu özgün TİR’ler Tip 1 (örneğin ani) aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla (örneğin gerçek penisilin alerjisi) veya maküloid toksik reaksiyonlarla özdeş değildir, daha ziyade kökenlerine göre idiyosenkratik olarak sınıflandırılmıştır.”“Nispeten yaygın bir şekilde semptom birikimi (ateş, döküntü ve Lenfadenopati), patogenezde bağışıklık sisteminin anormal aktivasyonunun/düzenlenmesinin baskın olduğunu gösterir.”“Sülfametoksazol aşırı duyarlılığı ile ilgili in vitro çalışmalardan elde edilen veriler de bu iddiayı desteklemektedir.”

💡 Metabolik biyoaktivasyon ve HLA“Ek olarak metabolik biyoaktivasyon (antikonvülsanlar, sülfametoksazol ve seflor) ve HLA-B’deki allelik varyantlar (örneğin abakavir ya da karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili HLA-B6001 ve HLA-B1502) benzeri genetik etmenler de etiyolojilerinde rol oynamaktadır.”** → Gen Polimorfizmlerinin İlaç Yanıtı Üzerindeki Etkileri

Çocuklarda epidemiyoloji

ℹ️ Dört temel sayı

1. “Hastaneye kabul edilen tüm çocuk hastaların yaklaşık %9’unda tedavileri sırasında bir TİR görülür.”
2. “Polikliniğe çocuklarda görülen TİR insidansı yaklaşık %1,5’tir.”
3. “TİR’lerin çocuk hastanelerinde çocuk hasta kabullerinin %10’undan sorumlu olduğu bildirilmekte, tüm kabullerde yaklaşık %3’lük bir havuzu oluşturduğu tahmin edilmektedir.”
4. “Hastanede yatan çocuklarda meydana gelen TİR’lerin yaklaşık %40’ı potansiyel olarak hayatı tehdit etmektedir.”

⚠️ Gerçek insidans bilinmiyor“Bu ‘istatistikler’ dikkate alındığında, sağlık hizmeti sağlayıcıları (doktorlar/hemşireler/eczacılar), ebeveynler/bakıcılar ve hastalar (belirtileri/semptomları tanımayabilir ve/veya bunları rapor edemeyebilir) tarafından genel raporlamanın yetersiz olması ve ayrıca birçok ülkede (Amerika Birleşik Devletleri dahil) standart bir gözetim ve gerçek zamanlı raporlama sisteminin olmaması nedeniyle çocuklarda gerçek TİR insidansının bilinmediğine dikkat çekmek gerekir.”

Yaş dağılımı

• “Çocuklarda TİR insidansını belirleme ile ilgili sınırlamalara rağmen, özellikle 0-4 yaş arası hastalardaki insidansın (%3,8) çocukluk veya ergenlik döneminin herhangi bir zamanında görülenin ilk katından fazla olduğu tahmin edilmektedir.”
• “Poliklinikte ortamında 0-4 yaş arası çocuklar, TİR’lere yönelik klinik ve acil servis ziyaretlerinin %43’ünü oluşturmaktadır.”
• “Bir çalışma, TİR’lerin %60’ının ilk bir yaş içinde meydana geldiğini bildirmiştir.”

Küçük yaşta TİR’in neden daha sık olduğu

💡 Beş mekanizma“Bunun nedenleri şu anda bilinmemektedir, ancak şunları içerebilir:”

1. “Farmakokinetik ve farmakodinamikteki gelişimsel farklılıklar (örneğin, değişen doz-düzey-etki ilişkisi)”
2. “İlaç ve ya metabolit aracılı hücresel hasarı modüle eden fizyolojik ‘sistemlerde’ yaşa bağlı farklılıklar (örneğin bağışıklık sistemi)”
3. “TİR oluşturma riski nispeten yüksek olduğu bilinen ilaçların tedavi amaçlı kullanımı (örneğin β-laktam antibiyotiklerle ilişkili gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları)”
4. “Maternal ilaç maruziyeti (transplasental, emzirme) ile de yaşayabileceğini bilmek önemlidir.” Örnekler: “maternal opiat kullanımı ile ilişkili neonatal yoksunluk sendromu”, “hamilelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri alan annelerden doğan yenidoğanlarda hiperserotonerjik bir durumun oluşması”
5. “İlaç metabolize eden enzimlerin azalmış aktivitesinin neden olduğu ilaç birikimi, gelişim veya olasılıkla farmakogenetik olarak belirlenen fenotipik değişiklikler”

Çocuğa özgü TİR örnekleri

⚠️ Yaşa özgü dört klasik“Özgün TİR’ler bebeklerde ve çocuklarda yetişkinlere göre çok daha sık görülür. Örnekler arasında:”

• Aspirin ile ilişkili Reye Sendromu
• Sefaklor ile ilişkili Serum Hastalığı benzeri reaksiyonlar
• Lamotrijin kaynaklı kutanöz toksisite ve kız yaşının altındaki bebeklerde valproik asit (VPA) ile indüklenen hepatotoksisite

“Bu özgün TİR için yaş tercihinin, hem metabolit oluşumu hem de detoksifikasyon ile ilişkili olarak ilaç biyotransformasyonundaki gelişimsel farklılıklar ile ilişkili olup olmadığı veya alternatif olarak farmakogenetik bir temele sahip olup olmadığı açık değildir.”

Bireyselleştirilmiş tıp — “3 P”

💡 Öngörücü, bireyselleştirilmiş, önleyici“Bireyselleştirilmiş tıp kavramı, bir hastalık ekseninde hastalığın ciddiyetinin ve tedavi yanıtının öngörülmesi için genomik bilgilerin uygulanmasını içerir.”“Bu ‘yeni tıp vizyonu’, ‘3 P’ler’ olarak tanımlanmıştır: öngörücü (‘predictive’), bireyselleştirilmiş (‘personalized’) ve önleyici (‘preventive’).”“Bununla birlikte çocuklarda terapi bireyselleştirilirken ontojeninin de bir unsur olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.”“Bu nedenle çocuklara özgü bireyselleştirilmiş tıbbın amacı, özel bir önleyici, tanısal ve terapötik protokolü sağlamak için genetik çeşitliliği gelişim ile birleştirmektir.”