| Özellik | Değer |
|---|---|
| tags | kavram |
| ad-tr | Keton cisimleri metabolizması bozuklukları |
| ad-en | Disorders of ketone body metabolism |
| tus-onceligi | yüksek |
| guncelleme | 2026-10-06 |
| kaynaklar | Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar |
Bölüm 103.2 (Oleg A. Shchelochkov ve Charles P. Venditti) (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar).
💡 Yolak ve enzim numaralarıKARACİĞERDE (sentez): KETOJENİK AMİNO ASİTLER, YAĞ ASİTLERİ ve GLUKOZ → ASETİL-KoA + ASETİL-KoA → (1) MİTOKONDRİYAL ASETOASETİL-KoA TİYOLAZ (β-KETOTİYOLAZ) → ASETOASETİL-KoA → (2) HMG-KoA SENTAZ → 3-HİDROKSİ-3-METİLGLUTARİL-KoA (HMG-KoA) → (3) HMG-KoA LİYAZ → ASETOASETAT → (8) 3-HİDROKSİBÜTİRAT DEHİDROGENAZ → 3-HİDROKSİBÜTİRAT ve ASETONSİTOZOLDE (kolesterol kolu): (4) SİTOZOLİK ASETOASETİL-KoA TİYOLAZ → ASETOASETİL-KoA → HMG-KoA → (5) HMG-KoA REDÜKTAZ → MEVALONİK ASİT → (6) MEVALONAT KİNAZ → 5-FOSFOMEVALONİK ASİT → KOLESTEROLÇEVRE DOKUDA (kullanım):3-HİDROKSİBÜTİRAT → ASETOASETAT → (7) SÜKSİNİL-KoA: 3-KETOASİT KoA TRANSFERAZ (SCOT) → ASETOASETİL-KoA → (1) → ASETİL-KoA + ASETİL-KoA → KREBS DÖNGÜSÜASETON AKCİĞERLERDEN, DİĞERLERİ BÖBREKLERDEN İDRARLA ATILIR (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar).
| Konu | Ayrıntı |
|---|---|
| > [!tip] İşlev | BU ENZİM MİTOKONDRİYAL İZOLÖSİN KATABOLİZMASI ve KETOLİZİN SON AŞAMALARINDA ROL OYNAR. İZOLÖSİN KATABOLİK YOLUNDA BU ENZİM 2-METİLASETOASETİL-KoA’YI PROPİYONİL-KoA ve ASETİL-KoA’YA PARÇALAR (Şekil 103.4) |
| Ketoliz | YAĞ ASİDİ OKSİDASYON YOLAĞINDA BU ENZİM BİR MOL ASETOASETİL-KoA’DAN İKİ MOL ASETİL-KoA OLUŞTURUR (Şekil 103.7) |
| > [!warning] Klasik tetikleyiciler — TUS | BU BOZUKLUĞUN AYIRT EDİCİ ÖZELLİĞİ SIKLIKLA ENFEKSİYONLAR, UZUN SÜRELİ AÇLIK ve YÜKSEK MİKTARDA PROTEİN ile TETİKLENEN KETOASİDOZDUR. BU HASTALIKTA KETOZİS MEKANİZMASI TAM OLARAK ANLAŞILMAMIŞTIR; ÇÜNKÜ BU ENZİM EKSİKLİĞİNDE KETON OLUŞUMUNUN DA BOZULMASI BEKLENENLERDEN BİRİDİR |
| Diğer kaynak | DİĞER KAYNAKLARDAN ÜRETİLEN ASETOASETİL-KoA’NIN FAZLASI KARACİĞERDE 3-HİDROKSİ-3-METİLGLUTARİL-KoA SENTEZİNDE SUBSTRAT OLARAK KULLANILABİLİR |
| > [!tip] Klinik | OLDUKÇA DEĞİŞKENDİR; NORMAL GELİŞİMİN GÖRÜLDÜĞÜ HAFİF VAKALARDAN YAŞAMIN İLK YILINDA BAŞLAYAN CİDDİ ASİDOZ ATAKLARININ NEDEN OLDUĞU CİDDİ BİLİŞSEL BOZULMAYA KADAR DEĞİŞKENLİK GÖSTERİR. YENİDOĞAN TARAMASINDA SAPTANMAMIŞ, ETKİLENMİŞ HASTALAR ARALIKLI, AÇIKLANAMAYAN KETOASİDOZ ATAKLARI İLE KLİNİĞE BAŞVURURLAR |
| Atak paterni | BU ATAKLAR GENELLİKLE ARAYA GİREN BİR ENFEKSİYONDAN SONRA ORTAYA ÇIKAR; TİPİK OLARAK DAMAR İÇİ SIVI ve BİKARBONAT TEDAVİSİNE HEMEN YANIT VERİR. ATAKLAR SIRASINDA HAFİF-ORTA DÜZEYDE HİPERAMONEMİ GÖRÜLEBİLİR. İZOLE VAKALARDA HEM HİPOGLİSEMİ HEM HİPERGLİSEMİ BİLDİRİLMİŞTİR |
| > [!warning] ‣ tuzağı — TUS | ÇOĞU HASTANIN BULGUSU GELİŞİMİ NORMALDİR. BU ATAKLAR YANLIŞLIKLA SALİSİLAT ZEHİRLENMESİ OLARAK DEĞERLENDİRİLEBİLİR; ÇÜNKÜ SALİSİLAT ZEHİRLENMESİ İLE KLİNİK BULGULAR BENZERDİR ve KALORİMETRİK İNCELEMELERDE YÜKSEK ASETOASETAT DÜZEYİ SALİSİLAT İLE KARIŞABİLİR |
| > [!tip] Laboratuvar | AKUT ATAK SIRASINDAKİ BULGULAR ARASINDA KETOASİDOZ ve HİPERAMONEMİ vardır. İDRARDAKİ KETON BULGULARI, HİPERGLİSEMİ ‣ OLARAK YORUMLANIR. Hastalığı tanımak için YÜKSEK ŞÜPHE GEREKİR. İDRAR ORGANİK ASİT İNCELEMESİ DOĞRU TANI İÇİN İPUÇLARI SAĞLAR: İDRARDA ÇOK MİKTARDA 2-METİLASETOASETAT ve DEKARBOKSİLLENMİŞ ÜRÜNLERİ, BÜTANON, 2-METİL-3-HİDROKSİBÜTİRAT ve TİGLİLGLİSİN BULUNUR |
| Açilkarnitin profili | HASTALAR DENGELİYKEN İDRAR METABOLİT DÜZEYLERİ DAHA DÜŞÜK DÜZEYLERDE OLABİLİR. HAFİF HİPERGLİSEMİ DE GÖRÜLEBİLİR. PLAZMA AÇİLKARNİTİN PROFİLİNDE C5:1 ve C5-OH KARNİTİN YÜKSEKLİĞİ GÖRÜLEBİLİR; ANCAK BU METABOLİTLER KATABOLİK ATAKLAR ARASINDA NORMALE DÖNER. HAFİF DÜZEYDE C5:1 ve C5-OH KARNİTİN YÜKSELMELERİ KAN ALMA ZAMANINDA KLİNİK OLARAK İYİ OLAN BEBEKLERDE YENİDOĞAN TARAMASINDA YANLIŞ NEGATİF SONUÇ VEREBİLİR |
| > [!warning] Ayrım | KLİNİK ve BİYOKİMYASAL BULGULAR PROPİYONİK ve METİLMALONİK ASİDEMİLERDE GÖRÜLENLERDEN AYIRT EDİLMELİDİR |
| > [!tip] Tedavi | AKUT ATAKLAR HİDRASYONDUR. İNATÇI ‣ BİKARBONAT İNFÜZYONU GEREKTİRECEK KADAR ŞİDDETLİ OLABİLİR. YÜZDE ON GLUKOZ İLE UYGUN ELEKTROLİTLER İLE HAZIRLANAN ÇÖZELTİLER PROTEİN KATABOLİZMASI, LİPOLİZ ve KETOGENEZİ BASKILAMAK İÇİN KULLANILIR. PROTEİN ALIMININ YAŞA UYGUN FİZYOLOJİK GEREKSİNİMLERİ KARŞILAYACAK ŞEKİLDE AZALTILMASI UZUN SÜRELİ TEDAVİ İÇİN ÖNERİLİR. AĞIZDAN L-KARNİTİN (50-100 mg/kg/24 SAAT) DESTEĞİ OLASI İKİNCİL KARNİTİN EKSİKLİĞİNİ ÖNLEMEK İÇİN ÖNERİLİR |
| Prognoz | UZUN DÖNEM PROGNOZUNDA NORMAL YAŞAM KALİTESİNE ULAŞMAK MÜMKÜN GÖRÜNMEKTEDİR. NORMAL SONUÇLANAN BAŞARILI GEBELİKLER RAPOR EDİLMİŞTİR |
| Genetik | OTOZOMAL RESESİF; GENİ ACAT1 KROMOZOM 11q22.3 BÖLGESİNDEDİR. TANI ACAT1 GENİNİN MOLEKÜLER İNCELEMESİ veya FİBROBLAST KÜLTÜRÜ veya LÖKOSİTLERDE ENZİM İNCELEMESİ İLE DOĞRULANABİLİR |
| Konu | Ayrıntı |
|---|---|
| İşlev | BU ENZİM SİTOZOLDE İKİ MOL ASETİL-KoA’DAN ASETOASETİL-KoA ÜRETİMİNİ GERÇEKLEŞTİRİR (Şekil 103.7). SİTOZOLİK ASETOASETİL-KoA KARACİĞERDE KOLESTEROL ÖNCÜLÜDÜR |
| > [!warning] Çok seyrek | ENZİM EKSİKLİĞİNDE HASTALARIN KLİNİK BELİRTİLERİ TAM BELLİ DEĞİLDİR. Hastalar YAŞAMIN İLK AYLARINDA ŞİDDETLİ İLERLEYİCİ GELİŞMESEL GECİKME, HİPOTONİ ve KOREATETOİD HAREKETLER İLE GELEBİLİRLER |
| Laboratuvar | ÖZGÜL DEĞİLDİR; LAKTAT, PİRUVAT, ASETOASETAT ve 3-HİDROKSİBÜTİRAT KAN ve İDRARDA YÜKSEK DÜZEYDE BULUNABİLİR. BİR HASTADA ASETOASETAT ve 3-HİDROKSİBÜTİRAT NORMAL DÜZEYLERMİŞ. TANI KARACİĞER BİYOPSİSİ veya FİBROBLAST KÜLTÜRLERİNDE SİTOZOLİK TİYOLAZ AKTİVİTESİNİN EKSİKLİĞİNİN GÖSTERİLMESİ veya DNA İNCELEMESİ İLE KONULABİLİR |
| Tedavi | AZ YAĞLI BİR DİYETİN BİR HASTADA KETOZİSİ AZALTMAYA YARDIMCI OLDUĞU BİLDİRİLMESİNE RAĞMEN ETKİLİ BİR TEDAVİ TANIMLANMAMIŞTIR |
| Konu | Ayrıntı |
|---|---|
| > [!tip] İşlev | BU ENZİM MİTOKONDRİDE ASETOASETİL-KoA ve ASETİL-KoA’DAN 3-HİDROKSİ-3-METİLGLUTARİL (HMG) ASETİNİ KATALİZE EDER; KETON CİSİM SENTEZİNDE KRİTİK BİR BASAMAKTIR (Şekil 103.7) |
| Nadirlik | BU ENZİM EKSİKLİĞİ OLAN ÇOK AZ HASTA RAPOR EDİLMİŞTİR |
| > [!tip] Klinik | BAŞLICA ENFEKSİYONLAR ve AÇLIK GİBİ FİZYOLOJİK STRESLE TETİKLENMESİ HİPOKETOTİK HİPOGLİSEMİ vardır. TANI YAŞI BEBEKLİK DÖNEMİNDEN ALTI YAŞA KADAR DEĞİŞİR |
| Araya giren enfeksiyon | ÇOCUKLAR BU ATAKLARDAN ÖNCE ASEMPTOMATİKTİR; İYİLEŞTİKTEN SONRA (YAĞLI İNFİLTRASYONLA BİRLİKTE HAFİF HEPATOMEGALİ DIŞINDA) SONRA DA UYGUN TEDAVİ İLE DENGELİ KALIRLAR. ARAYA GİREN ENFEKSİYON DÖNEMLERİNDE UZUN SÜRELİ AÇLIKTAN KAÇINMAK OLASI ATAKLARI ÖNLEYEBİLİR |
| > [!tip] Laboratuvar | HİPOKETOTİK HİPOGLİSEMİ, HAFİF KETOZİS veya KETOZİS OLMADAN ASİDOZ, KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİNDE YÜKSEKLİK ve MASİF DİKARBOKSİLİK ASİDÜRİ. KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI YAĞ ASİDİ METABOLİZMA BOZUKLUKLARI İLE KARIŞABİLİR |
| > [!warning] Ayırt edici | BUNDAN FARKLI OLARAK HMG-KoA SENTAZ EKSİKLİĞİNDE AÇİLKARNİTİN PROFİLİ BULGUSU YOKTUR. SEKONDER KARNİTİN EKSİKLİĞİNİN L-KARNİTİN TAKVİYESİ İLE TEDAVİSİ SIRASINDA ASETİLKARNİTİN (C2-KARNİTİN) YÜKSELMESİNE NEDEN OLABİLİR; BU DA MUHTEMELEN ASETİL-KoA’NIN HÜCRE İÇİ BİRİKİMİNİ YANSITIR. KONTROLLÜ AÇLIK TESTİ KLİNİK ve BİYOKİMYASAL ANORMALLİKLERİ ORTAYA ÇIKARABİLİR |
| Tedavi | UZUN SÜRELİ AÇLIKTAN KAÇINMAK ve YETERLİ KALORİYİ SAĞLAMAKTIR. DİYETTE PROTEİN KISITLANMASINA İHTİYAÇ YOKTUR |
| > [!tip] Genetik | OTOZOMAL RESESİF; GENİ (HMGCS2) KROMOZOM 1p12 BÖLGESİNDEDİR. BU DURUM AÇLIK HİPOKETOTİK HİPOGLİSEMİSİ OLAN HER ÇOCUKTA DÜŞÜNÜLMELİDİR; TAHMİN EDİLENDEN DAHA YAYGIN OLABİLİR |
| Konu | Ayrıntı |
|---|---|
| > [!tip] İşlev | 3-HMG-KoA’YI ASETOASETATA DÖNÜŞÜMÜNÜ GERÇEKLEŞTİRİR ve KETOGENEZ BASAMAĞININ HIZ KISITLAYICI ENZİMİDİR (Şekil 103.7) |
| > [!tip] Epidemiyoloji | SEYREK BİR HASTALIĞA MEYDAN OLAN BU ENZİM EKSİKLİĞİNİN GÖRÜLME SIKLIĞI SUUDİ ARABİSTAN, İBER YARIMADASI ve BREZİLYA’DAKİ PORTEKİZ KÖKENLİLERDE ARTMIŞTIR |
| > [!warning] Başlangıç yaşı — TUS | KLİNİK OLARAK, HASTALARIN YAKLAŞIK %30’U İLK BİRKAÇ GÜNDE SEMPTOM GELİŞTİRİR ve HASTALARIN %60’TAN FAZLASI ÜÇ İLE 11 AY ARASINDA SEMPTOMATİK HALE GELİR. NADİREN ADOLESAN DÖNEME KADAR ASEMPTOMATİK KALABİLİR |
| Yanlış tanı | BU BELİRTİLER ‣ veya ‣ OLARAK YANLIŞ TANI ALMASINA NEDEN OLUR |
| > [!tip] Klinik | C5-OH KARNİTİN KULLANILARAK YAPILAN HMG-KoA LİYAZ EKSİKLİĞİ TARAMASI İLE BEBEKLER YENİDOĞAN DÖNEMİNDE SEMPTOM GELİŞTİRMEDEN SAPTANIRLAR. Klinik: KUSMA ATAKLARI, ŞİDDETLİ HİPOGLİSEMİ, HİPOTONİ, HAFİF KETOZİS veya KETOZİS OLMADAN ASİDOZ ve HEPATOMEGALİ; HIZLA LETARJİ, ATAKSİ ve KOMAYA YOL AÇABİLİR |
| Tetikleyici | BU ATAKLAR SIKLIKLA UZUN SÜRELİ AÇLIK veya ARAYA GİREN BİR ENFEKSİYONUN TETİKLEDİĞİ KATABOLİK DURUMLARDA GÖRÜLÜR. HEPATOMEGALİ YAYGINDIR |
| > [!warning] Uzun dönem | KOMPLİKASYONLAR ARASINDA ‣, HEPATİK YAĞLANMA ve PANKREATİT VARDIR. GELİŞİM NORMAL OLABİLİR; FAKAT UZUN SÜRELİ HİPOGLİSEMİ ATAKLARINDAN SONRA MRG’DE BEYAZ CEVHER ANORMALLİKLERİ İLE BİRLİKTE ‣ ve NÖBETLER GÖZLENMİŞTİR |
| > [!tip] İdrar kokusu — TUS | İDRARDA 3-HİDROKSİ-3-METİLGLUTARİK ASİT ve LÖSİN KATABOLİZMASININ PROKSİMAL BASAMAKLARINDAKİ ARA METABOLİTLERİ (3-METİLGLUTARİK ASİT, 3-METİLGLUTAKONİK ASİT ve 3-METİLKROTONİL ASİT) ÖNEMLİ ÖLÇÜDE ARTMIŞTIR; BU DA İDRARIN KEDİ İDRARI GİBİ KOKMASINA NEDEN OLUR |
| Diğer lab | AKUT ATAK DÖNEMLERİNDE İDRARDA GLUTARİK ve DİKARBOKSİLİK ASİTLER DE ARTAR. SEKONDER KARNİTİN EKSİKLİĞİ YAYGINDIR |
| Genetik ve tanı | OTOZOMAL RESESİF; 3-HMG-KoA LİYAZ ENZİMİ HMGCL GENİ TARAFINDAN KODLANIR. TANI HMGCL GENİNİN MOLEKÜLER İNCELEMESİ veya FİBROBLAST KÜLTÜRLERİ, LÖKOSİT veya KARACİĞER DOKUSUNDA ENZİM ÇALIŞMALARI İLE DOĞRULANABİLİR. PRENATAL TANI AİLEDEKİ PATOJENİK VARYANTLAR BİLİNİYORSA MOLEKÜLER DNA İNCELEMESİ veya AMNİYOSİT KÜLTÜRLERİ, KORYONİK VİLLUS BİYOPSİLERİNDE ENZİM ÇALIŞMALARI İLE MÜMKÜNDÜR |
| > [!tip] Tedavi | AKUT ATAKLARIN TEDAVİSİ HİDRASYON, HİPOGLİSEMİYİ KONTROL ALTINA ALACAK GLUKOZ İNFÜZYONU, YETERLİ KALORİNİN SAĞLANMASI, ASİDOZU DÜZELTECEK BİKARBONAT DESTEĞİDİR. HİPERAMONEMİ DERHAL TEDAVİ EDİLMELİDİR. CİDDİ İNATÇI HİPERAMONEMİ OLAN HASTALARDA RENAL REPLASMAN TEDAVİSİ GEREKEBİLİR. PROTEİN ve YAĞ ALIMININ KISITLANMASI UZUN DÖNEM TAKİBİNDE ÖNERİLMEKTEDİR. AĞIZDAN L-KARNİTİN DESTEĞİ (50-100 mg/kg/24 SAAT) SEKONDER KARNİTİN EKSİKLİĞİNİ ÖNLER. UZUN SÜRELİ AÇLIKTAN KAÇINILMALIDIR |
| Konu | Ayrıntı |
|---|---|
| > [!tip] Toplu ad | SCOT EKSİKLİĞİ ve β-KETOTİYOLAZ EKSİKLİĞİ TOPLU OLARAK KETON KULLANIM BOZUKLUKLARI OLARAK ADLANDIRILIR |
| > [!tip] İşlev | SCOT, KARACİĞER MİTOKONDRİLERİNDE ÜRETİLEN KETON CİSİMLERİNİN (ASETOASETAT ve 3-HİDROKSİBÜTİRAT) KARACİĞER DIŞI DOKULARDA ASETOASETİL-KoA ÜRETİMİNDE ROL OYNAR (Şekil 103.7) |
| Patofizyoloji | BU ENZİMİN EKSİKLİĞİ KETON CİSİMLERİNİN BİRİKMESİ, KETOASİDOZ, GLİKOZ KULLANIMININ ARTMASI ve HİPOGLİSEMİ İLE SONUÇLANIR. AÇLIK DÖNEMLERİNDE HASTALARIN PLAZMA SERBEST YAĞ ASİTLERİ ORANTILI BİR ŞEKİLDE YÜKSELME EĞİLİMİNDEDİR |
| > [!warning] Seyrek olmayabilir | BUGÜNE KADAR 30’DAN FAZLA SCOT EKSİKLİĞİ OLAN HASTA RAPOR EDİLMİŞTİR. BU DURUM SEYREK OLMAYABİLİR; ÇÜNKÜ ÇOĞU VAKA HAFİF OLABİLİR ve TANI KONMADAN KALABİLİR |
| > [!tip] β-ketotiyolazdan ayrımı — TUS | SCOT EKSİKLİĞİ, β-KETOTİYOLAZ EKSİKLİĞİNDE KARAKTERİSTİK BULGULARINDAN 2-METİLASETOASETAT, 2-METİL-3-HİDROKSİBÜTİRAT ve TİGLİLGLİSİNİN OLMAMASI İLE β-KETOTİYOLAZ EKSİKLİĞİNDEN AYIRT EDİLİR. PLAZMA AÇİLKARNİTİN PROFİLİNDE ÖZGÜL BİR ANORMALLİK YOKTUR |
| Klinik | NORMAL BÜYÜYEN ve GELİŞEN BEBEĞİN CİDDİ KETOASİDOZ ATAKLARI EN YAYGIN BAŞVURU KLİNİĞİDİR. HASTALARIN YAKLAŞIK YARISI HAYATLARININ İLK HAFTALARINDA SEMPTOMATİK OLURLAR; PRATİK OLARAK TÜMÜ İKİ YAŞTAN ÖNCE SEMPTOMATİK OLMUŞTUR |
| > [!warning] Uzamış açlık | UZAMIŞ AÇLIK veya ARAYA GİREN ENFEKSİYON GİBİ BİR DURUMUN TETİKLEDİĞİ KATABOLİK DÖNEMLER AKUT ATAKLARI SIKLIKLA ARTIRIR. TEDAVİ EDİLMEZSE KETOASİDOZ ATAĞI ŞİDDETLİ OLABİLİR. ATAKLAR ARASINDA KRONİK SUBKLİNİK KETOZİS DEVAM EDEBİLİR. GELİŞİM GENELLİKLE NORMALDİR; FAKAT CİDDİ ve TEKRARLAYAN KETOASİDOZ ATAKLARI HASTALARDA NÖROBİLİŞSEL BOZULMAYA YOL AÇABİLİR |
| Laboratuvar | AKUT ATAK SIRASINDAKİ BULGULAR ÖZGÜL DEĞİLDİR. METABOLİK ASİDOZ, KAN ve İDRARDA YÜKSEK ASETOASETAT ve 3-HİDROKSİBÜTİRAT DÜZEYLERİ İLE KETONURİ GÖRÜLÜR. KAN ve İDRARDA DİĞER ORGANİK ASİTLER NORMALDİR. KAN GLUKOZ DÜZEYİ GENELLİKLE NORMALDİR. FAKAT CİDDİ KETOASİDOZU OLAN ETKİLENMİŞ BAZI YENİDOĞANLARDA HİPOGLİSEMİ RAPOR EDİLMİŞTİR |
| Tanı | OXCT1’İN MOLEKÜLER İNCELEMESİ veya FİBROBLAST KÜLTÜRLERİNDE ENZİM AKTİVİTESİNİN EKSİKLİĞİNİN GÖSTERİLMESİ İLE KONABİLİR. OTOZOMAL RESESİF |
| > [!tip] Tedavi | AKUT ATAKLARIN TEDAVİSİ DEKSTROZ İÇEREN, ASİDOZU DÜZELTEN ve DİYETTE YETERLİ KALORİYİ İÇEREN SOLÜSYONLARLA HİDRASYON SAĞLANMASI OLUŞUR. UZUN SÜRELİ TEDAVİ YÜKSEK KARBONHİDRAT İÇEREN DİYET, UZUN SÜRELİ AÇLIKTAN KAÇINMA ve KATABOLİK DURUMLARDAN ÖNCE ya da O SIRADA DEKSTROZ UYGULAMASINDAN OLUŞMAKTADIR |