Metilmalonik Asidemi

Metilmalonil-KoA mutaz enziminin veya kofaktörü adenozilkobalaminin eksikliği sonucu metilmalonik asidin birikmesi (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Bölüm 103.6).

Genetik — iki büyük grup

1) Mutaz kusurları

“Metilmalonil-KoA mutaz eksikliğinin iki biyokimyasal şekli tanımlanmıştır. Mut⁰’da enzim aktivitesi yoktur, mut⁻ rezidüel fakat yetersiz mutaz aktivitesi vardır. Mutaz apoenzim eksikliğine bağlı (mut⁰) metilmalonik asidemi hastaları hidroksikobalamin tedavisine yanıtlı değillerdir.”

2) Kobalamin (B₁₂) yolağı kusurları

• “Geri kalan metilmalonik asidemi hastalarında diyet ile alınan B₁₂ vitamininden adenozilkobalamin oluşumunda kusur vardır.”
• “Kobalaminin hücre içi metabolizmasında dokuz farklı kusur tanımlanmıştır. Bunlar cbl A’dan cbl G’ye kadar, cbl J ve cbl X olarak adlandırılır.”

→ Homosistinüri

💡 Kobalamin emilim yolu“Diyet ile alınan vitamin B₁₂’nin terminal ileumdan emilimi için midedeki pariyetal hücrelerden salgılanan, glikoprotein yapıdaki intrinsik faktöre ihtiyaç vardır. Kanda haptokorin ve transkobalamin II ile taşınır.” Hücreye transkobalamin reseptörü (CD320) ile girer, lizozomda LMBRD1 (cbl F) veya ABCD4 (cbl J) ile serbestleşir; MMACHC (cbl C) kobaltı uzaklaştırır; MMAB (cbl B) ve MMAA (cbl A) adenozilkobalamini oluşturur.

⚠️ Transkobalamin reseptör eksikliği — yalancı pozitif“Transkobalamin reseptör eksikliğinde metilmalonik asit düzeyleri ve plazma propiyonilkarnitin yaşamın ilk yılında normale gelir. Bu kusurun uzun dönemde klinik fenotip ile ilişkisi olup olmadığı net bilinmemektedir.” Yenidoğan taramasında C3 yüksekliği ile saptanırlar (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar).

Klinik Bulgular

• “Mut⁰, mut⁻, cbl A, cbl B ve cbl D varyant 2’nin neden olduğu izole metilmalonik asidemili hastaların biyokimyasal fenotipleri örtüşür. Çok hasta yenidoğan bebekler olabileceği gibi görünüşte asemptomatik yetişkinlere kadar klinik seyrin şiddeti büyük değişkenlik gösterir.”
• Şiddetli form:“yaşamın ilk birkaç gününde letarji, beslenme sorunları, kusma, Sepsis ve Septik Şok benzeri bir tablo, takipne (metabolik ketoasidozdan kaynaklanır) ve hipotoni gelişebilir. Tedavi edilmezse hiperamonyemik ensefalopati, koma ve ölüme ilerleyebilir.”
• Tetikleyiciler:“enfeksiyon veya uzun süreli açlık gibi katabolik bir durum sırasında veya yüksek proteinli bir diyetten sonra benzer akut metabolik ataklar gelişmeye devam edebilir.”
• Metabolik inme:“Bazı durumlarda bu tür akut olaylar bazal gangliyalarda (SSS’deki hareket merkezleri) aniden zedelenmeye neden olur, metabolik inme, yavaşlamış hareket bozukluğu ile sonuçlanır.”
• Diğer komplikasyonlar:“Akut Tekrarlayan ve Kronik Pankreatit atakları, kemik iliği baskılanması, osteopeni ve optik sinir atrofisini içeren”; “hastada akut ataklar arasında genellikle hipotoni ve Büyüme Geriliği ile birlikte beslenme problemleri devam etmektedir.”
• Böbrek:“Kronik Böbrek Hastalığı ve Tübülointerstisyel Nefrit daha büyük hastalarda Böbrek Nakli gerektirdiği rapor edilmiştir. Metilmalonik asideminin ciddi cbl B şekli ve mut⁰ olan hastalarda böbrek komplikasyonları daha şiddetlidir.”