ℹ️ Neden beyin ve kas birlikte?“Serebellar hipoplazisi olan bebekler HİPOTONİKTİRLER ve özellikle kaba-motor yeteneklerde gelişimsel olarak geridirler.”“Konjenital bir miyopatiyi dışlamak için bazen kas biyopsisi yapılır. Biyopsi örneği kasın maturasyonunda gecikme, lif tipi hakimiyeti veya CMFTD gösterebilir.”“Beynin diğer malformasyonlarını da anormal histokimyasal paternler ile ilişkili olabilir, fakat SUPRATENTORYAL lezyonlara oranla daha az olasılıkla BEYİN SAPI veya SEREBELLAR lezyonlara oranla daha fazladır.”“BULBOSPİNAL YOLLARDAN anormal desenden uyarılar, alt motor nöronların kasta gebeliğin 20-28. haftaları arasında histokimyasal farklılaşmayı belirleyen deşarj paternlerini değiştirir.”“KORTİKOSPİNAL YOL, fetal hayatın bu döneminde henüz fonksiyonel olmadığı için buna eşlik etmez.”

💡 TUS ipucu — ortak mekanizma hipotezi“Serebral ve oküler fenotipler ile ilişkili farklı musküler distrofiler, KAS, BEYİN ve GÖZÜN gelişimini etkileyen ORTAK MEKANİZMALARIN olduğunu düşündürür.”“Bu vakaların en azından bazılarında patogenezden sorumlu tutulan anormal proteinin kas, beyin ve gözde eksprese edildiği açıktır ve kas, SANTRAL NÖRONLARIN MİGRASYONU ve gözde NORMAL DOKU GELİŞİMİ ile de önemlidir.”

Alfa-distroglikan ile ilişkili distrofiler (DG-RD)

📝 Spektrum“Alfa distroglikan-ile ilişkili distrofiler (DG-RD: alpha dystroglycan-related dystrophy), geniş fenotipik ve genetik spektrumu olan, ağır konjenital musküler distrofileri (bkz. Bölüm 627.6) içeren, KALDIRIM TAŞI (cobblestone) LİSENSEFALİSİ formunda ağır beyin tutulumundan (Walker-Warburg Sendromu, Konjenital Musküler Distrofiler ve Walker-Warburg Sendromu [muscle-eye-brain disease]), limb-girdle musküler distrofi (LGMD) spektrumuna kadar, bir grup kas hastalığıdır.”

Distrofin-glikoprotein kompleksi (Şekil 626.11)

💡 TUS ipucu — mekanizma“Distrofin-glikoprotein kompleksi EKSTRASELÜLER MATRİKS ve HÜCRE İSKELETİ arasındaki kritik bağlantıyı oluşturur ve kas dokusunda kas membranını stabilize eder.”“Distroglikan, basit olarak ekstraselüler matriks ve hücre iskeleti ile DİSTROFİN aracılığı ile etkileşim içindedir.”“DG, transmembran bir proteindir ve uygun fonksiyon gösterebilmesi, bazal membran proteinlerine (LAMİNİN-ALFA-2 zinciri, perlekan, agrin), beyinde böbrekte, gözde pikakurin ve SLİT’e (laminin globüler [G] kısımları ile etkileşim aracılığı ile) bağlanmaya aracılık etmek, için POSTTRANSLASYONEL AŞIRI GLİKOZİLASYON (O-bağlantılı mannozilasyon) gereklidir.”“α-DG laminin gibi ekstraselüler bileşenleri ve transmembran bir protein olan β-DG’yi bağlar. Distrofin aracılığı ile aktin hücre iskelet yapısına bağlar. α-DG yüksek oranda glikozile edilir ve glikanları laminine bağlanmakta rol oynar.”

⚠️ Patogenez“DG’nın O-glikozilasyon defektlerinin, DG-RD patogenizde MERKEZDE olduğu düşünülmektedir.”“Distroglikanın veya glikoziltransferazlarının delesyonu, TİP II KALDIRIM TAŞI LİSENSEFALİSİ formunda MİGRASYON DEFEKTLERİ ve RETİNA ve GÖZ’de kameraya eksikliklere bağlı farklı GÖZ MALFORMASYONLARI ile sonuçlanır.”“Hayvan çalışmaları glikozile distroglikanın birçok AKSONAL YOLUN uygun rehberlik ve gelişimi için gerekli olduğunu göstermiştir.”“Distroglikan sadece aksonal yolların aynı zamanda doğrudan Slit’in laminin G kısmına bağlandığı için ‘in vivo’ Slit dağılımının düzenlediği için de gereklidir.”“Bir büyüme çevresi sağlar ve ekstraselüler bir iskele olarak, kritik ara hedeflerde AKSON BÜYÜME ve REHBERLİĞİNE sinyal görevi üstlenerek, akson rehberliği ile ilgili olayların düzenlenmesinde fonksiyon gösterir. Aksonal rehberlik ve nöronal bağlantılarda rol alan Slit-Robo sinyalinin düzenlenmesindeki bozukluk, DG-RD’li hastalara yansımıştır.”

Görüntüleme bulguları (Şekil 626.12)

💡 TUS ipucu — nörogörüntüleme imzaları“Beyin MRG’de NÖROGÖRÜNTÜLEME İMZALARI: KALDIRIM TAŞI (cobblestone) LİSENSEFALİSİNDE FOKAL PAKİGİRİ veya POLİMİKROGİRİ, ORTA-BEYİN HİPOPLAZİSİ, SEREBELLAR KİSTLER, Hidrosefali, OKSİPİTAL ENSEFALOSEL ve BEYAZ CEVHERDE, T2-ağırlıklı ve FLAIR görüntülerde YAMA ŞEKLİNDE veya BİRLEŞME EĞİLİMİ GÖSTEREN SİNYAL İNTENSİTESİ şeklinde özetlenebilir.”Şekil 626.12 örnekleri:(A)Hipoplastik ve “kıvrılmış” (kink) BEYİN SAPI ve SEREBELLAR HİPOPLAZİ (POMGnT1)(B)Dorsal pontin düzlenme (POMK)(C)Geniş ventrikülomegali, serebellar hipoplazi ve KORTİKAL KALDIRIM TAŞI LİSENSEFALİSİ (ISPD)(D)Serebellar mikrokistler (FKRP)(E)Bilateral frontal POLİMİKROGİRİ(F)LİSENSEFALİ (POMGnT1)(G)Kaldırım taşı lisensefalisi(H)Serebral periventriküler BEYAZ CEVHER LEZYONLARI

⚠️ Klinik sınıflama zorluğu“Klinik zeminde sınıflama zordur; çünkü Mikrosefali, kistler olsun veya olmasın serebellar hipoplazisi olan CMD veya LGMD fenotipinde normal görüntüleme bulguları ile öğrenme problemleri ve normal bilişsel fonksiyonlar gibi hafif bozuklukları olan hastalar vardır.”“Yukarıda belirtilen görüntüleme bulguları eşliğinde, YÜKSEK SERUM CK DÜZEYİ, basit olarak kas bozukluklarını kortikal gelişimsel malformasyonların diğer genetik nedenlerinden ayırır.”“DG’nin glikozile epitoplarını tanıyan antikorlar ile immüno-işaretlemenin azalmış olması veya yokluğu DG-RD’nin kas biyopsisinde patolojik imzasıdır.”

Genler

📝 DG-RD glikoziltransferaz ve ilişkili proteinlerdeki mutasyonlarDAG1, POMT1, POMT2, POMGnT1, POMGnT2, LARGE, FKRP, FKTN, ISPD, GTDC2, B3GNT1, B3GALNT2, GMPPB, TMEM5, SGK196, DPM1, DPM2, DPM3, DOLK“Hedeflenmiş gen panelleri ve ileri jenerasyon sekanslama (NGS: next generation sequencing) teknikleri bu spektrumda tanısal katkıyı giderek arttıracaktır.”

💡 TUS ipucu — iki özel durumKONJENİTAL GLİKOZİLASYON DEFEKTLERİ (DPM1, DPM2, DPM3 mutasyonları):“DG-RD’ler ile örtüşebilir ve YÜKSEK SERUM CK DÜZEYİ, bilişsel etkilenme, MİKROSEFALİ, beslenme zorlukları, MİYOKLONİK NÖBETLER ve SEREBELLAR HİPOPLAZİ ile bulgu verebilir.” MARİNESCO-Sjögren Sendromu (MSS) ve distroglikanopati ile ÖRTÜŞEN CMD formu:INPP5K mutasyonları sonucu; “KISA BOY, Zihinsel Yetersizlik ve Katarakt olan hastalarda”*; “INPP5K, endoplazmik retikulum şaperonları aracılığı ile miyoblast farklılaşması ve protein işlenmesini düzenleyen, inozitol polifosfat-5-fosfataz K’yı kodlar””Bugüne kadar belirlenen, endoplazmik retikulum ve/veya Golgi aparatında fonksiyon gösteren genlerin, beyin malformasyonları ve kas gelişimi anlamında, hücreler ve çevreleyen ekstraselüler matriks arasında etkileşimi içeren, ortak bir mekanizmaya işaret etmektedir.”

Bağlantılar

• Musküler Distrofilerin Sınıflaması · Konjenital Musküler Distrofiler · Musküler Distrofi Klinik Bulguları Karşılaştırması · Miyojenik Düzenleyici Genler ve Kas Gelişimi
• Lizensefali ve Kortikal Gelişim Bozuklukları · Nelson - Bölüm 27 Nöromusküler Bozukluklar