Piruvat Dehidrogenaz Kompleksi Eksikliği

“Piruvat, mitokondriye girdikten sonra, piruvat dehidrogenaz kompleksi (PDHK) tarafından, ATP üretimi için trikarboksilik asit döngüsüne girecek olan asetil-KoA’ya yükseltgenir. Kompleks, beş bileşenden oluşur: bir α-ketoasit dekarboksilaz olan E₁, bir dihidrolipoil transaçilaz olan E₂, bir dihidrolipoil dehidrogenaz olan E₃, lipoat içeren diğer bir protein olan protein X, ve piruvat dehidrogenaz fosfataz. Bozukluğun en sık görülen bileşeni E₁’dir” (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Bölüm 105.4).

Genetik

• “PDHK eksikliği, laktik asidemi ile birlikte MSS işlev bozukluğuna yol açan hastalıklardan en sık olanıdır. MSS işlev bozukluğu, beynin enerjisini esasen glukozun yükseltgenmesi ile elde ediyor olmasıyla gelişir.”
• “E₁ bozuklukları, E₁α alt birimini kodlayan gendeki patojenik varyantlar nedeniyle X’e bağlı dominant olarak ortaya çıkar. E₁α eksikliği X’e bağlı olsa da, erkeklerde ve, yalnızca tek bir E₁α allelinde varyant barındıran kadınlarda da hastalık yapar.”
• E₃ (lipoamid dehidrogenaz):“PDHK’nin değil, aynı zamanda α-ketoglutarat ve dallı-zincirli ketoasit dehidrogenaz komplekslerinin etkinliklerinin azalmasına yol açar. Bu bozukluk, Aşkenaz Yahudilerinde daha sıktır.” → Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı

Klinik Bulgular

“PDHK eksikliği, neonatal başlangıçlı en ağır formundan, geç başlangıçlı hafif bir forma kadar geniş bir spektrumda ortaya çıkabilir.”

• “PDHK eksikliğindeki nörolojik belirtiler iki gruba ayrılabilir: hem kadın hem erkeklerde görülebilen anormal beyin gelişimi, ve yalnızca erkek hastalarda görülen beyin lezyonları ve epilepsi.”
• “Her yaştaki hastada, fetal alkol sendromundaki özelliklere benzer yüz dismorfolojisi olabilir.” → Fetal Alkol Sendromu

Laboratuvar

“Laktik asidoz glukoneogenezdeki enzimatik bir bozukluk sonucu oluşmuşsa piruvat genellikle yüksektir (hem laktat, hem piruvat artmıştır, ancak oranları normaldir)” (Şekil 105.5). Nelson algoritmasında piruvat yüksek + laktat/piruvat oranı normal + glisemi normal + ketozis yok → PDHK eksikliği.

Tedavi

📝 Eğitim amaçlı“Tiamin pirofosfat afinitesinde bozulma ile ilişkili varyantlar barındırıp tiamin takviyesine yanıt verebilen nadir hastalar dışında prognoz genellikle kötüdür.”“Karbonhidratlar laktik asidozu alevlendirebileceğinden ketojenik diyet önerilir.”“Olası bir tedavi seçeneği, bir E₁ kinaz inhibitörü olan dikloroasetatı ağızdan vererek rezidü PDHK’yi aktif formda tutmaktadır.” Uzun süreli dikloroasetat kullanımı periferik nöropati ile ilişkilidir.

TUS İpuçları

💡 Laktat/piruvat oranı normalLaktat ↑ + piruvat ↑ + oran NORMAL + Hipoglisemili Bebek ve Çocuğa Yaklaşım yok + ketoz yok → PDHK eksikliği. Solunum zinciri bozukluklarında ise oran ARTMIŞTIR.

💡 Karbonhidrat kötüleştirirYüksek karbonhidrat → ataksi ve laktik asidoz alevlenmesi → tedavi ketojenik diyet. Nadir hastalarda tiamin yanıtı.

💡 Korpus kallozum agenezisi + laktik asidoz Yenidoğanda bu ikili → PDHK eksikliği → Korpus Kallozum Agenezisi ile Giden Sendromlar