Kronik Granülomatöz Hastalık

Normal kemotaksi, yutma ve degranülasyon yapabilen, ancak mikrobisidal oksijen metabolitlerinin oluşumundaki kusur nedeniyle katalaz pozitif mikroorganizmaları öldüremeyen nötrofiller ve monositler ile karakterize hastalık. Bir milyonda 4-5 kişiyi etkiler; dört genden kaynaklanır: biri X’e bağlı, üçü otozomal resesif (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji).

Genetik

• NADPH oksidaz: fagositik hücrelerde oksidazın aktivasyonu için nötrofillerin uyarılması gerekir; sitoplazmik ve integral hücre zarı alt birimlerinin kurulumunu içerir. Aktivasyon, katyonik sitoplazmik protein p47phox (47-kDa fagosit oksidaz proteini) fosforilasyonu ile başlar; fosforile p47phox, oksidazın diğer sitoplazmik bileşeni p67phox ve düşük moleküler ağırlıklı guanozin trifosfataz Rac2 ile birlikte, aktif oksidaz kompleksini oluşturmak için hücre zarına taşınır ve transmembran flavositokrom b558’in sitoplazmik kısımları ile birleşir (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)
• Flavositokrom:p22phox ve yüksek oranda glikozile gp91phox’tan oluşan bir heterodimerdir. Glikoprotein gp91phox, NADPH-bağlama, flavin-bağlama ve hem-bağlama kısımları ile elektron taşınmasını katalize eder (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)
• Dağılım: dünya genelinde KGH’li hastaların yaklaşık %65’i erkektir; gp91phox’u kodlayan X-kromozom geni CYBB’deki mutasyonlar nedeniyle hastalık ortaya çıkar. Hastaların yaklaşık %35’inde KGH otozomal resesif kalıtılır: 7. kromozomdaki p47phox’u kodlayan NCF1; p67phox (1. kromozom NCF2) ve p22phox (16. kromozom CYBA) genlerindeki mutasyonlar otozomal resesif biçimde kalıtılır ve KGH’li vakaların yaklaşık %5’ini oluşturur (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)
• Patogenez: KGH fagositlerinde vakuollerde mikrobisidal reaktif oksijen türleri yoktur ve vakuoller asidik kalır; bu nedenle bakteriler düzgün şekilde öldürülmez ve sindirilmez (Şekil 156.4). Hastaların dokularından alınan hematoksilen-eozin kesitlerde KGH’ye tanımlayıcı adını veren çoklu granülomlar mevcuttur (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)
• Katalaz mantığı (Şekil 156.4): normal nötrofil, yutulan E. coli içeren fagozomdaki hidrojen peroksidi (H₂O₂) kullanır; miyeloperoksidaz halidi okside etmek için hipokloröz asit ve mikropları öldüren kloraminleri üretir. S. aureus, çoğu gram negatif enterik bakteri, Candida ve Aspergillus gibi aerobik mikroorganizmaların kendi ürettiği H₂O₂, KGH’li nötrofilde öldürmeye yeterlidir. Katalaz eksikliği olan streptokoklar da öldürülür. Ancak E. coli gibi katalaz pozitif mikroplar kendi H₂O₂’sini katabolize ederek KGH’li nötrofilin fagozomunda hayatta kalabilir (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)

Tablo 156.4 — KGH’nin sınıflandırılması

• Tablo 156.4’ün p47phox satırındaki üç hücre Türkçe baskıda “OMIM” olarak basılmış — sayısal değerler okunamıyor (baskı hatası). Metne göre hastaların ~%35’i otozomal resesiftir ve bunun büyük kısmı NCF1/p47phox** kaynaklıdır; NCF2/p67phox ve CYBA/p22phox birlikte vakaların ~%5’ini oluşturur (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji).*

Adlandırmada ilk harf kalıtım şeklini (X’e bağlı [X] veya otozomal resesif [OR]), sayı genetik olarak etkilenen phox bileşenini gösterir; üst simge semboller etkilenen bileşenin protein seviyesinin immünoblot analizi ile ölçümünde tespit edilemez (⁰), azalmış (⁻) veya normal (⁺) olup olmadığını gösterir (Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji).

Klinik Bulgular

Ne zaman KGH düşünülmeli

• Tekrarlayıcı Pnömonide Ayırıcı Tanı, lenfadeniti olan herhangi bir hastada; karaciğer, deri altı veya diğer bölgelerde apseler; pek çok bölgede Osteomiyelit; ailede tekrarlayan enfeksiyon öyküsü veya olağandışı katalaz pozitif organizmalarla enfeksiyon durumunda değerlendirilmelidir
• Kronik kolit veya enterit, mide çıkışı veya üreterde granülomlara bağlı tıkanıklık, ya da Salmonella, Burkholderia Enfeksiyonları cepacia veya Candida’nın neden olduğu kan dolaşımı enfeksiyonu

(Nelson - Bölüm 13 İmmünoloji)

Mikrobiyoloji

• En yaygın patojen S. aureus; ancak herhangi bir katalaz pozitif mikroorganizma olabilir