Alfa-1 Antitripsin Eksikliği

“Alfa-1 antitripsin eksikliği, SERPINA1 genindeki mutasyondan kaynaklanan otozomal resesif bir hastalıktır. Karaciğer tarafından sentezlenen bir proteaz inhibitörü (Pi) olan alfa-1 antitripsin, akciğerde alveol doku dokularını nötrofil elastaz tarafından yıkımdan korur” (Nelson - Bölüm 17 Sindirim Sistemi, Bölüm 384.5).

Genetik

• “Alfa-1 antitripsin eksikliği için en yaygın allel Mdir ve normal fenotip PiMM’dir. Z alleli klinik eksikliğe yatkındır; karaciğer hastalığı olan hastalar genellikle PiZZ homozigottur ve serum alfa-1 antitripsin düzeyleri <2.mg/mldir (normalin yaklaşık %10-20’si).”
• “Beyaz toplumda PiZZ genotipinin insidansının 2000-4000 canlı doğumda birdir.”
• “‘Null’ fenotip yalnızca akciğer hastalığına yol açar; SERPINA1 geninin kodlayıcı ekzonlarında durdurma kodonu oluşumuna ya da bütünüyle silinmeyle alfa-1 antitripsin eksikliğine neden olur.”

Patogenez

• “Yeni oluşan alfa-1 antitripsin polipeptidi, normalde enzimatik düzenlemeye uğradığı ve endoplazmik retikuluma girer; daha sonra golgi membranına taşınarak 55 kDa boyutunda bir glikoprotein olarak dışarı atılır.”
• “PiZZ’li etkilenmiş hastalarda alfa-1 antitripsin polipeptidin katlanma hızı azalır ve bu gecikme endoplazmik retikulum içerisinde tutulan polimerlerin oluşmasını sağlar.”
• “Polimerlerin karaciğer zedelenmesine nasıl yol açtığı tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak araştırmalar bozuk katlanmış proteinlerin endoplazmik retikulumda birikiminin oluşturduğu stresle proenflamatuar yolakların etkinleşmesine ve karaciğer hücrelerinin ölümüne yol açtığını göstermektedir.”
• “Hastalardan alınan karaciğer biyopsilerinde, polimerize alfa-1 antitripsin peptitleri elektron mikroskopisiyle ve histokimyasal olarak periyodik asit-Schiff-pozitif diastaza dirençli küreciklar olarak öncelikle periportal karaciğer hücrelerinde, ayrıca Kupffer hücrelerinde ve safra epitel hücrelerinde görülebilir.”

Klinik Bulgular

• “Karaciğer hastalığı olan bebekler, tablonun yaklaşık %5-10’unu oluşturan idiyopatik yenidoğan hepatiti olan diğer bebeklerden ayırt edilemez. Sarılık, akolik dışkı ve hepatomegali yaşamın ilk haftasında görülür; ancak sarık genellikle 2-4 ay içinde ortadan kalkar.”
• “Buna rağmen, sarılığın yoğunluğu dalgalıdır; araya giren hastalıklarla ağırlaşır.”
• “Bazı çocuklarda hastalık asemptomatik hepatomegali, kronik karaciğer hastalığı bulguları ya da Portal Hipertansiyon bulgusuyla siroz olarak ortaya çıkabilir.”
• “Alfa-1 antitripsin eksikliğine bağlı siroz gelişen hastalarda Hepatoselüler Karsinom riski artar.”
• Akciğer:“Amfizem tipik olarak çocuklarda görülmez; ancak Çocukluk Çağı Astımı gelişme riski artar. Sigara içmek akciğer hastalığının gelişmesini tetikler; bu nedenle anne-babalara ileriye yönelik rehberliklerinin bir parçası olarak sigarayı bırakma yaklaşımlarını azaltma konusunda danışmanlık yapılmalı, düşük çocuklara ve ergenlere sigara içmemeleri öğütlenmeli, eğer sigara içiyorlarsa bırakma danışmanlığı verilmelidir.”
• Prognoz:“İsveç’teki ileriye dönük çalışmaları, hastaların yalnızca %10’unda dördüncü dekata kadar klinik olarak anlamlı karaciğer hastalığı geliştiğini, bu yüzden diğer genetik etkileşimlerin ya da çevresel etmenlerin kesişgir hastalığın gelişimini etkileyebileceğini göstermiştir.”
• “Çocuklarda Karaciğer Nakli, hepatoselüler karaciğer hastalığı ve portal hipertansiyonla birlikte son dönem karaciğer hastalığı için endike olup sağkalım oranları yaklaşık %85’tir.”