İlaca ve Toksine Bağlı Karaciğer Zedelenmesi

“Karaciğer, ilaç metabolizmasının ana bölgesidir ve kimyasal ajanların, ilaçların, bitki türevlerinin (ev ilaçları), bitkisel veya besinsel takviyelerinin veya çevresel toksinlerin yutulması, parenteral uygulaması veya inhalasyonundan sonra yapısal ve işlevsel zedelenmeye özellikle duyarlıdır” (Nelson - Bölüm 17 Sindirim Sistemi, Bölüm 390 — Frederick J. Suchy ve Amy G. Feldman).

⚠️ Her çocukta sorgulanmalı“Evde veya ebeveynlerin işyerinde ilaç kullanımı veya toksine maruz kalma olasılığı, karaciğer işlev bozukluğu olan her çocuk için araştırılmalıdır.”“Klinik hastalık yelpazesi; asemptomatik biyokimyasal anormalliklerinden fulminan yetmezliğe kadar değişebilir.”

Patofizyoloji

• “İlaçların ve toksinlerin hepatik metabolizmasına, büyük ölçüde hidrofobik, daha az çözünür moleküllerin, idrar veya safrada kolayca atılabilecek toksik olmayan, hidrofilik bileşiklere dönüştüren bir dizi enzimatik reaksiyon aracılık eder” (Bölüm 72).
• “Göreceli kapasiteler; ilaç metabolizmasında etkilidir.”

Üç faz

ℹ️ Enzimatik yolların indüksiyonu zedelenmeyi artırır“Bu enzimatik yolların, araya giren viral enfeksiyonlar sırasında, açlıkta ve antikonvülsanlar gibi bazı ilaçların uygulanmasıyla ortaya çıkabilen özgül olmayan indüksiyonu, ilaç metabolizması değiştirebilir ve hepatotoksisite potansiyelini artırabilir.”

Yaşa bağlı farklılıklar

• “Biyotransformasyon yolları, fetüs ve bebekte erken ekspresse edilir, ancak birçok faz 1 ve faz 2 enzimleri, özellikle yaşamın birinci yılında olgunlaşmaz.”
• “CYP3A4, doğum sonrası ekspresse edilen birincil hepatik CYP’dir ve yaygın olarak kullanılan 75’ten fazla tedavi edici ilacı ve çeşitli çevresel kirleticileri ve prokarsinojenleri metabolize eder.”
• “Hepatik CYP3A4 aktivitesi fetüste zayıf bir şekilde eksprese edilir, ancak doğumdan sonra artar ve yetişkin değerlerinin %30’una bir ayda ve yetişkin değerlerinin %50’sine 6 ile 12 ay arasında ulaşır.”
• “CYP3A4, fenitoin, fenobarbital ve rifampin dahil olmak üzere bir dizi ilaç tarafından tetiklenebilir. Toksik metabolitlerin artmış üretimi, faz 2 reaksiyonlarının kapasitesini aşabilir.”
• “Buna karşılık, eritromisin ve simetidin gibi birçok farklı ilaç sınıflarından çok sayıda CYP3A4 inhibitörü, CYP3A4 substratlarının toksik birikimine yol açabilir.”
• “CYP2D6 Polimorfizmi da gelişimsel olarak düzenlenmiş olmasına rağmen (10 yaşında olgunluğa ulaşır), aktivitesi uyarıcı ve inhibitörlere duyarlılıktan ziyade genetik polimorfizmlere bağlıdır, çünkü CYP2D6’nın 70’ten fazla allelik varyantı, birçok ilacın metabolizmasını önemli ölçüde etkiler.”
• “Asetaminofen glukuronidata dönüştüren faz 2 enzimi olan üridin difosfat glukuronosiltransferaz 1A6 da insan fetüsünde yoktur; yenidoğanda hafifçe artar, ancak 10 yaşından sonraya kadar yetişkin düzeylerine ulaşmaz.”

💡 Neden çocuklar bazen daha dayanıklı?“Yaşamın ilk birkaç ayında var olan faz 1 ve faz 2 reaksiyonları nedeniyle bozulmuş ilaç metabolizması, yetişkinlerde kıyasla 10 yaşından itibaren çocuklarda birçok ilacın gelişmiş metabolizması takip eder.”“Çocuklar hepatotoksik reaksiyonlara yetişkinlerden daha az duyarlı olabilir; anestezik halotanın kullanımından sonra karaciğer zedelenmesi çocuklarda seyrektir.”“Buna karşın, asetaminofen toksisitesi bebeklerde ergenlerden daha az görülürken, sodyum valproat kullanımı ile ilişkili ölümcül hepatotoksisite olgularının çoğu çocuklarda bildirilmiştir.”

Üç zedelenme mekanizması