CYP2D6 Polimorfizmi

“CYP2D6 gen lokusu oldukça polimorfiktir ve bugüne kadar 110’dan fazla allelik varyant tanımlanmıştır” (Nelson - Bölüm 7 Çocuklarda İlaç Tedavisi, Bölüm 72).

Allel isimlendirmesi

• “Her bir allel, gen adı (CYP2D6) ve ardından bir yıldız ve bir normal numara ile belirtilir.”
• “Geleneksel olarak CYP2D61 tam işlevsel vahşi tip alleli belirtir.”*
• “Allelik varyasyonlar; tek nokta mutasyonlarının, tek-baz çifti delesyonlarının veya ilavelerinin, gen yeniden düzenlenmelerinin veya tüm genin delesyonunun bir sonucudur; bu da aktivitenin azalmasına veya tamamen kaybolmasına neden olur.”

Zayıf metabolizör (ZM) frekansları — etnik köken

• “İki resesif, işlevsel olmayan vahşi tip ‘null’ allelin kalıtımı beyazların yaklaşık %5-10’unda ve Asyalıların yaklaşık %1-2’sinde bulunan zayıf metabolizör fenotipiyle sonuçlanır.”
• **“Beyazlarda *3, *4, 5 ve 6 alleleri en yaygın işlev kaybı allelleridir ve zayıf metabolizör fenotiplerinin yaklaşık %98’ini oluşturur.”
• **“İşlevsel olmayan alleller (*3, 4, 5 ve 6) sıklığının daha düşük olması ve vahşi tip CYP2D61 allelinde oranla azalmış aktivite ile ilişkili nispeten yüksek popülasyon seçici allellerin (‘azalmış işlev’ allelleri) frekansının görece yüksek olması nedeniyle nüfus temelinde CYP2D6 aktivitesi, Asya ve Afrika kökenli Amerikalılarda daha düşük olma eğilimindedir.”

Ultraseri metabolizör (UHM) — gen duplikasyonu

⚠️ Üç veya daha fazla işlevsel kopya“İşlevsel olmayan ve kısmi işlevli allellere ek olarak, gen duplikasyon ve multiplikasyon olayları (tek bir kromozom üzerinde art arda CYP2D6 geninin üç veya daha fazla kopyası) genotip bilgisinden fenotip tahmininini daha da karmaşık hale getirir.”“Aktivite skoru kavramı, CYP2D6 genotip bilgisinin belirli bir hasta için CYP2D6 aktivitesine öngörülen bir fenotipe dönüştürülmesi basitleştirmek için geliştirilmiştir.”

Kodein — CYP2D6’nın klasik klinik örneği

💡 Aynı gen, iki zıt tehlikeZAYIF METABOLİZÖR → kodein morfine dönüşmez → ANALJEZİ YOK.ULTRASERİ METABOLİZÖR → aşırı morfin → MORFİN TOKSİSİTESİ.“Bebekler ve çocuklar kodeini morfine dönüştürebilir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilir morfin:kodein oranlarına ulaşabilirler.”

• “Bir çalışmada kodein alan çocukların %36’sında morfin ve metabolitleri tespit edilememiş, araştırılan çocukluk çağı yaş grubunda kodeinle oluşan analjezi düzeylerini güvenilmez kılmaktadır.”
• “Bir sonuda kodeinde ile ultra hızlı metabolizması morfinin serum ve anne sütünde yüksek düzeyine yol açabilen, emzirilen yenidoğanda olumsuz etkilere neden olabilen ve kodeinin maternal ultra hızlı metabolizmasının da çocuklarda opiat zehirlenmesine neden olabilir.”

Gelişimsel ontojenez

ℹ️ Ne zaman erişkin düzeyine gelir?“CYP2D6 ontojenezinin in vitro şartlarda görece çok vaka içeren bir incelemesi, CYP2D6 proteininin ve aktivitesinin her haftalıktan 18 yaşına kadar nispeten sabit kaldığını ortaya çıkarmıştır.”“Yaşamın birinci yılında olan 100’den fazla bebeğin dahil edildiği bir in vivo boylamsal fenotipleme çalışmasının sonucu CYP2D6 aktivitesinde bireyler arasında değişkenlik göstermişken, CYP2D6 aktivitesi ile doğum sonrası yaş bağlamında iki hafta ile 12 ay arasında ilişki kuramamıştır.”“Ayrıca 586 çocuğu kapsayan kesitsel bir çalışma, çocuklarda CYP2D6 fenotiplerinin dağılımının en az 10 yaşa kadar yetişkinlerde gözlemlenene benzer olduğunu bildirmiştir.”“CYP2D6 değişkenliğinin dür belirleyicisi olarak gelişimsel etmenlerden daha önemli olduğunu ifade etmektedir.” — Yani CYP2D6 için genotip, yaştan daha belirleyicidir.