Demire Dirençli Demir Eksikliği Anemisi (DRDEA / IRIDA)

Demirin hem emilimi, hem kullanımında bozukluk ile karakterize, nadir, otozomal resesif bir sistemik demir dengesi hastalığıdır (Nelson - Bölüm 20 Kan). DRDEA hastalarında ağızdan demir tedavisine yanıt vermeyen, parenteral demir uygulanmasına ise kısmen yanıtlı demir eksikliği anemisi görülür.

Genetik ve Etiyoloji

• TMPRSS6 (transmembran serin proteaz 6) genindeki işlev kaybı mutasyonları DRDEA’ya yol açar.
• TMPRSS6’da DRDEA fenotipi ile ilişkili, çoğu soya özgü en az 45 farklı mutasyon tanımlanmıştır.
• DRDEA’nın altında yatan genetik bozukluk, hepatositlerden salınıp sistemik demir dengesinin esas hormonal düzenleyicisi olarak görev yapan hepsidin isimli küçük bir peptidin üretiminin düzenlenmesinde bozulmaya neden olur.
• Hepsidin, demirin yaşlı eritrositlerin fagositozundan geri dönüştürümünü sağlayan retiküloendotelial makrofajlardan ve eritrositlerden dışarı atılımın sınırlandırmak dolaşıma girişini düzenler.
• Hepsidin üretimi vücuttaki demir depolarına göre düzenlendiği için, karaciğer, sistemik demir eksikliğinde normalde hepsidin üretimini azaltarak, böylece dolaşımdaki demir düzeylerini arttırmaya ve eritropoez için kullanılmasını sağlar.
• [!warning] Ancak DRDEA hastalarının dolaşımdaki hepsidin düzeyleri uygunsuz ölçüde yüksektir (Nelson - Bölüm 20 Kan).
• Hepsidindeki bu yükseklik, DRDEA patofizyolojisindeki (1) bağırsaktaki bozulmuş emilim nedeniyle sistemik demir eksikliği gelişmesi, (2) ağızdan demir formülasyonlarının anemiyi tedavi etmedeki yetersizlikleri ve (3) demirin eritropoeze kullanılmamadan önce makrofajlarda işlenmesini gerektiren parenteral demir formülasyonlarının kullanımındaki bozukluk gibi özellikleri açıklar.
• TMPRSS6 geni tarafından üretilip matriptaz-2 adı verilen, membran boyunca yerleşen serin proteaz; kemik morfojenik protein ligandları aracılığıyla hepatositlerde hepsidin transkripsiyonunu arttıran kilit bir sinyal iletim yolağını köreterek hepsidin üretimini baskılar.

Klinik Bulgular

• DRDEA hastalarında erken çocukluk döneminden itibaren, ağır hipoferremi ile ilişkili hipokrom mikrositer bir anemi görülür.
• Uygun doz ve sürede ağızdan demir tedavisi (bkz. Demir Eksikliği Anemisi), hematolojik yanıt oluşturmayı genellikle başaramaz.
• Yanıt gözlenirse, ağızdan demir tedavisi kesildikten sonra devam etmez ve hipoferremi ilerler.
• DRDEA hastalarında doğumda anemi tespit edilmemiş olup klinik fenotipin yalnızca yenidoğan döneminden sonra geliştiği bildirilmiştir.
• Tipik olarak anemi, rutin çocuk sağlığı değerlendirmesinin parçası olarak laboratuvar taramasında fark edilir. Uzun dönem izlemde, etkilenen bireylerde kronik demir eksikliği olmasına rağmen normal büyüme ve nörobilişsel gelişim bildirilmiştir.
• Anemi derecesi ve demir eksikliği için kardeş varlığı, aneminin nedeninin kalıtsal olduğunu düşündürebilir. Ancak, resesif kalıtım şekli ve aile ağacının küçük olması nedeniyle birçok vaka sporadik olarak ortaya çıkar.
• Çocuklukta büyüme nedeniyle demir gereksiniminin daha fazla olduğu yansıtır şekilde, anemi ve mikrositoz yaşla birlikte hafifleme eğilimindedir, ancak bazı vakalarda anemi erişkinliğe dek fark edilmeyebilir; bu durum DRDEA tanısının sıklıkla atlandığını düşündürmektedir.