ℹ️ Genomun ölçeği“İnsan genomunda, insan vücudunda bulunan çok çeşitli proteinleri kodlayan yaklaşık 20.000 gen bulunur.”“Üreme veya germline hücreleri bu genetik komplemanın bir kopyasını (N) içerirler ve HAPLOİD yapıdadırlar, oysa somatik (non-germline) hücreler iki tam kopya (2N) içerirler ve DİPLOİD yapıdadırlar.”“Her somatik hücrede 46 kromozom vardır: 22 çift OTOZOM veya cinsiyet olmayan kromozom ve bir çift CİNSİYET KROMOZOMU (erkekte XY, kadında XX).”“Germ hücreleri (yumurta veya sperm) 22 otozom ve bir cinsiyet kromozomu olmak üzere 23 kromozom içerirler. Fertilizasyonda, 46 kromozom diploid kromozom teşekküllü embriyoda tekrar gerçekleştirilir.”

💡 TUS ipucu — mitokondriyal genom“Mitokondri (hücrenin enerji üreten organeli) kendi benzersiz genomunu içerir.”“Mitokondriyal kromozom, 16.568 baz çifti (bp) DNA içeren ve hücre başına birden fazla kopya halinde bulunan ÇİFT ZİNCİRLİ DAİRESEL DNA parçasından oluşur.”“Mitokondride bulunan proteinler, ya mitokondriyal genomda bulunan bilgiler kullanılarak mitokondride ya da nükleer genomda bulunan bilgiler kullanılarak mitokondri dışında üretilir ve daha sonra organele taşınır.”“Sperm genellikle gelişmekte olan embriyoda mitokondri katkısında bulunmaz, bu nedenle tüm mitokondriler ANNEDEN türetilir ve bir çocuğun mitokondriyal genetik yapısı SADECE ÇOCUĞUN BİYOLOJİK ANNESİNDEN kaynaklanır.”

Moleküler genetiğin temelleri

📝 Şekil 96.1 — DNA çift sarmalı“DNA, çift sarmal oluşturmak üzere pirimidin ve pürin bazları ile bağlanmış bir çift şeker fosfat omurgası zincirinden oluşur.”“DNA’daki şeker deoksiribozdur. Pirimidinler, sitozin (C) ve timin (T); pürinler, guanin (G) ve adenindir (A).”“Bazlar hidrojen bağları ile bağlanırlar; A her zaman T ile, G her zaman C ile eşleşir.”“Çift sarmalın her bir zincirinin polaritesi vardır; bir ucunda serbest bir fosfat (5’) ve diğer ucunda şeker üzerinde bağlanmamış bir hidroksil bulunur (3’). İki zincir çift sarmalda ters polaritede yerleşmiştir.”“Bir helikal dönüş 3,4 nm’dir.”

💡 TUS ipucu — replikasyon“DNA’nın replikasyonu, ana DNA zincirindeki bazların eşleşmesi takip eder. Orijinal iki zincir, baz çiftleri arasındaki hidrojen bağlarını kırarak gevşer.”“Bir şeker-fosfat zincirine bağlı bir bazdan serbest nükleotitler, ana zincirdeki tamamlayıcı bazları ile yeni hidrojen bağları oluştururlar; DNA POLİMERAZ adı verilen enzimler tarafından yeni fosfodiester bağları oluşturulur.”“Kromozomların replikasyonu aynı anda birden fazla bölgede başlar ve tüm DNA molekülü (kromozom) replike oluncaya kadar çift yönlü olarak genişleyen kabarcıklar oluşturur.”“DNA replikasyonundaki hatalar veya radyasyon veya kimyasallar gibi çevresel mutajenlerin neden olduğu mutasyonlar DNA onarım sistemleri tarafından tespit edilir ve potansiyel olarak düzeltilirler.”

Gen ifadesi — DNA → RNA → protein (Şekil 96.2)

📝 Ekzon ↔︎ intron“Moleküler genetiğin merkezi ilkesi, ağırlıklı olarak hücre çekirdeğinde bulunan DNA’da kodlanan bilginin, daha sonra proteine çevrildiği sitoplazmaya taşınan haberci (messenger) ribonükleik aside (mRNA) kopyalanmasıdır.”“Prototip bir gen, düzenleyici bir bölgeden, bir proteinin amino asit dizisini kodlayan EKZON olarak adlandırılan segmentlerden ve İNTRON adı verilen araya giren segmentlerden oluşur.”Beş aşama (Şekil 96.2):

1. Transkripsiyon + 5’ CAP
2. RNA işlenmesi ve splicing + poliA eklenmesi
3. Transport (çekirdek → sitoplazma)
4. Translasyon (ribozomlar)
5. Protein oluşumu (tamamlanmış polipeptid)

💡 TUS ipucu — transkripsiyon ve epigenetik“Transkripsiyon, kodlayan dizinin başlangıcının yukarı yönünde promotör bölgesine ribonükleik asit (RNA) polimerazın eklenmesi ile başlatılır.”“Özellikli proteinler, DNA ve histon proteinlerinin bir kompleksi olan KROMATİNİ açarak transkripsiyonu baskılamak veya aktive etmek için bölgeye bağlanırlar. Bu düzenleyici proteinlerin (TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ), büyük ölçüde bir genin ne zaman açıldığını veya kapatıldığını belirleyen etkisidir.”“Bazı genler ayrıca guanin bazlarına (sitozin-fosfat-guanin bazları, CpG’ler) bitişik olan sitozin bazlarının metilasyonu yoluyla da açılır ve kapatılırlar.”“Metilasyon, EPİGENETİK DEĞİŞİME bir örnektir, yani gen ifadesini ve muhtemelen bir hücrenin veya organizmanın özelliklerini etkileyebilen, ancak ALTTA YATAN GENETİK DİZİDE BİR DEĞİŞİKLİK İÇERMEYEN değişiklik anlamına gelir.”“Gen regülasyonu esnek ve duyarlıdır, genler gelişim sırasında iç ve dış çevresel koşullar ve uyaranlara yanıt olarak açılıp kapatılırlar.”

📝 mRNA işlenmesi ve translasyon“Transkripsiyon, dizisi DNA zincirlerinden birinin tamamlayıcısı olan bir mRNA transkripti oluşturmak üzere genin tüm uzunluğu boyunca 5’ yönünden 3’ yönüne ilerler.”“DNA gibi RNA, pirimidin ve pürin içeren bir şeker fosfat zinciridir. RNA’da şeker ribozdur ve urasil, DNA’da bulunan TİMİNİN yerini alır.”“7-metilguanozinden oluşan bir”başlık” (CAP), 5’-5’ bağında RNA’nın 5’ ucuna eklenir ve çoğu transkript için, transkripsiyondan sonra 3’ ucuna birkaç yüz adenin bazı enzimatik olarak ilave edilir (poliA kuyruğu).”“mRNA’nın işlenmesi işlemi çekirdekte meydana gelir ve intronların eksizyonundan ve ekzonların birbirine eklenmesinden oluşur.”“İntronların başlangıcında ve sonunda özellikli diziler, birleştirme makinesinin (splicing machinery) transkript üzerinde hareket edeceği yerleri işaretler.”“Bazı durumlarda, birleştirme için dokuya-özgü desenler olabilir, böylece aynı birincil transkript birden fazla farklı protein üretebilir (ALTERNATİF SPLICING).”“Genetik kod daha sonra ÜÇLÜ BAZLAR şeklinde okunur, her üçlü baz belirli bir amino aside karşılık gelir veya translasyonu sonlandıran bir sinyal sağlar.”“Üçlü kodonlar, tamamlayıcı antikodonları içeren ve karşılık gelen amino asidi bağlayan ve onu büyüyen peptide veren TRANSFER RNA’ları (tRNA’lar) tarafından tanınır.”“Sonunda bir STOP KODONUNA ulaşılır, bu noktada translasyon sona erer ve peptit salınır.”“Bazı proteinlerde, şekerlerin bağlanması (GLİKOZİLASYON) gibi POSTTRANSLASYONEL DEĞİŞİKLİKLER vardır; protein daha sonra peptit kısımlarının tanıyan insan ticareti mekanizmaları ile hücre içindeki veya dışındaki varış yerine iletilir.”

💡 TUS ipucu — kodlamayan RNA’lar“Genetik düzenlemenin bir başka mekanizması, DNA’dan kopyalanan ancak proteinlere çevrilmeyen RNA’lar olan KODLAMAYAN (noncoding) RNA’lardır.”“Kodlamayan RNA’lar, birleştirmeye aracılık etme, çekirdekteki kodlayıcı RNA’ların işlenmesi ve ribozomlardaki kodlayıcı mRNA’ların translasyonunda işlev görürler.”“Büyük kodlamayan RNA’ların (200 bp’den büyük) ve kısa kodlamayan RNA’ların (200 bp’den küçük) rolleri, gen ifadesinin düzenlenmesi de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik fonksiyonları etkilemek için bu işlemlerin ötesine uzanır.“”Örneğin, mikro RNA’lar (miRNA’lar), doğrudan RNA-RNA bağlanması ile özellikli kodlayıcı RNA gruplarını doğrudan hedefleyerek hücrede gen ifadesini kontrol eden küçük RNA sınıflarıdır.”“Bu RNA-RNA etkileşimi, hedef kodlayıcı RNA’nın bozulmasına veya bu kodlayıcı RNA tarafından belirtilen proteinin translasyonunun inhibisyonuna yol açabilir. miRNA’lar genel olarak birkaç yüz mRNA’yı hedefler ve düzenlerler.”

Genetik değişkenlik (Şekil 96.3)

💡 TUS ipucu — varyant türlerinin sıklığı“Genel olarak, MISSENSE varyantlar en yaygın olanlardır (varyantların %56’sı); küçük delesyon veya insersiyonlar varyantların yaklaşık %24’ünü temsil ederler.”“Bazı tek-baz değişiklikleri amino asidi (SESSİZ, wobble veya SİNONİM varyantlar) etkilemezler, çünkü tek bir amino aside karşılık gelen birkaç üçlü kodon olabilir.”“Eğer yerine geçen amino asidin kimyasal özellikleri olağan olanından belirgin şekilde farklılık gösteriyorsa, amino asit yer değiştirmeleri protein fonksiyonu üzerinde derin bir etkiye sahip olabilirler.”“Diğer yer değiştirmeler özellikle yerine geçen amino asidin orijinaline kimyasal olarak benzemesi durumunda protein fonksiyonu üzerinde hafif bir etkisi olabilir veya hiçbir etkisi olmayabilir.”

⚠️ Çerçeve kayması“Genetik değişiklikler ayrıca İNSERSİYON veya DELESYONLARI içerebilir.”“Üç bazın entegre olmayan bir katının kodlayan diziye insersiyonu veya delesyonu, bazların üçlü gruplanmasını değiştiren bir ÇERÇEVE KAYMASINA yol açar.”“Bu yanlış bir amino asit dizisinin translasyonuna ve sıklıkla translasyonun erken durmasına neden olur.”“Kodlayan diziye üç bazın integral katının insersiyonu veya delesyonu, karşılık gelen sayıda amino asidi proteine eklenmesi veya proteinden amino asitlerin çıkarılması (ÇERÇEVE-İÇİ değişikliklere) yol açar.”“Daha büyük ölçekli insersiyon veya delesyonlar bir kodlayan diziyi bozabilir veya bütün bir genin veya gen grubunun tamamen delesyonuna neden olabilir.”

Fonksiyon kaybı ↔︎ fonksiyon kazanımı