İlaç Taşıyıcılarının Farmakogenetiği

“Birkaç ana tipte zar taşıyıcısı vardır” (Nelson - Bölüm 7 Çocuklarda İlaç Tedavisi, Bölüm 72):

• “Zar düzenlenmesine büyük ölçüde katılır ve substratları olan ilaçları organlar ve dokular arasında aktif olarak taşır.”
• “İlaç taşıyıcıları bağırsak epitel hücreleri, hepatositler, renal tübüler hücreler ve kan-beyin bariyeri gibi çok sayıda epitelyal zarda eksprese edilir” (Şekil 72.5).
• “Taşıyıcılar sıklıkla ilaç direncinin belirleyicisidir; ve birçok ilaç, taşıyıcıların işlevini etkileyerek çalışır.”
• “Bu haliyle bu proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler çok çeşitli bileşiklerin emilimi, dağılımı, metabolizması ve ortadan kaldırılmasının yanı sıra farmakodinamik etki üzerinde de önemli bir etkiye sahip olabilir.”

ATP bağlayıcı kaset (ABC) süper ailesi

• “ABC taşıyıcıları, bilinen en büyük taşıyıcı gen ailesine aittir ve kemoterapi ilaçları da dahil olmak üzere çeşitli substratları translokasyona tabi tutar.”
• “ABC çoklu ilaç taşıyıcısı ekspresyonu kanser tedavisinde tümör hücresi direncinde, kemoterapi ilaçlarının düzenlenmesindeki bozulmalarda ve kemoterapiyle ilişkili toksik yan etkilerde rol oynamıştır.”
• “En az bir ATP bağlanma alanına sahip olmalarının yanı sıra taşıyıcılar, alan içinde amino asit kalıntılarına ait bir dizisiyle karakterize edilirler.”

💡 ABC taşıyıcıları “kemoimmünolojik savunma” sistemidir“İnsanlarda ABC taşıyıcıları akış pompaları olarak işlev görür; detoksifikasyon enzimleriyle birlikte ilaçlara ve diğer yabancı kimyasallara karşı karmaşık ve entegre bir ‘kemoimmünolojik savunma’ sistemini oluştururlar.”“Böbrek, karaciğer ve kan beyin bariyeri dahil çeşitli epitelyal zarlarda P-glikoprotein (P-gp, MDR-1 olarak da bilinir) ve çoklu ilaç dirençli proteinler (MRP’ler) 1, 2 ve 3 gibi ABC taşıyıcıları bol miktarda oluşturulurlar.”“ATP ile çalışan bu taşıyıcılar, substratları ilgili hücre ve organdan aktif olarak uzaklaştırır.”

P-glikoproteinin gelişimsel ontojenezi

⚠️ Çocukta P-gp ekspresyonu farklıdır“İnsan lenfositleri kullanılan çalışmalara dayanarak doğumda P-gp aktivitesinin yüksek olduğu görülmektedir; aktivite 0-6 ay arasında azalır ve altı ay ile iki yaş arasında denge sağlanır.”“Buna karşılık, P-gp insan nöral kök/progenitör hücrelerinde tespit edilebilir ve farklılaşma ile azalır.”“P-gp’nin kan beyin bariyerinin gelişmesi için endotelyal bir belirteç olduğu ileri sürülmüştür; yaş ilerledikçe ve kan beyin bariyeri olgunlaştıkça artan ekspresyon artar.”“Hepatik P-gp ontojenisinin proteomik incelemesi P-gp ekspresyonunun süt çocukluğu dönemi boyunca arttığını, yaklaşık 3 yaşında erişkin ekspresyonunun %50’sine ulaştığını ve ergenlik sırasında bir plato oluşturduğunu göstermiştir.”“Bu nedenle P-gp ekspresyonunun gelişimsel kalıpları muhtemelen dokuya özgüdür; ancak veriler hâlâ bu konuda seyrektir.”

• “Gelişmekte olan kan beyin bariyerinde P-gp ekspresyonunun olgunlaşmamış olması, merkezi sinir sisteminde ilaç toksisitesine karşı dönemsel olarak artan duyarlılığa katkıda bulunabilir.”

ℹ️ ABCB1 — çelişkili sonuçlar“ABCB1 polimorfizmlerinin ilaç düzenlenmesi ve yanıtındaki etkisini araştıran çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir.”“P-gp’nin kan beyin bariyerinde kesebilmenin yanı sıra çocukluk dönemi ALL tedavisinin duyarlılığı ve klinik sonucunu öngörebildiği gösterilmiştir.”“Her ne kadar bu sonuçlar daha çok sayıda doğrulama gerektirse de çalışılacak sonuç, çocukluk döneminde ABCB1’in farmakogenetik çalışmalarını doğru bir şekilde tasarlamak ve yorumlamak için taşıyıcıların ontojenisinin daha iyi anlaşılması gerektiğidir.”

Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP)

• “Solüt taşıyıcı organik anyon taşıyıcısı (‘solute carrier organic anion transporter’, [‘SLCO’]) içindeki organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP’ler), çeşitli epitel hücrelerinde eksprese edilen ve zar boyunca 12 kez kıvrım alanlarına sahip bir glikoprotein taşıyıcı ailesidir.”
• “İnsanda bazıları her yerde bulunan ve bazılarının ekspresyonu bazı dokulara sınırlı olan 11 OATP vardır.”