X’e Bağlı Adrenolökodistrofi

ABCD1 mutasyonuna bağlı; dokularda ve vücut sıvılarında doymuş çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA) birikimiyle adrenal korteks ve sinir sisteminin ilerleyici işlevsel bozukluğu yapan X’e bağlı hastalık. En sık görülen peroksizomal hastalıktır. Klasik tablo 4-8 yaşında okul performansının bozulması ile başlayıp hızla vejetatif duruma ilerleyen çocukluk çağı serebral ALD’dir (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar).

Genetik

• Temel biyokimyasal anormallik:24 veya daha fazla karbon zincir uzunluğuna sahip doymuş VLCFA birikimi; en çarpıcı ve karakteristik özellik hekzakosanoik asit (C26:0) artışıdır. Bu birikim, peroksizomlarda β-oksidasyonun bozulmasından kaynaklanır (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar, Nelson - Bölüm 25 Endokrin Sistem)
• Gen:ABCD1 (Xq28) — bir peroksizomal membran proteini olan ALDP (ALD proteini) kodlar

(Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar) - ABCD1’deki birçok değişiklik patojeniktir; bunların yarısından fazlası mutasyonun görüldüğü kişiye veya yakın akrabalarına özgüdür - ALDP kusurunun VLCFA birikimine yol açma mekanizması (muhtemelen doymuş yağ asitlerinin peroksizom içine taşınmasının bozulması) belirsizdir - Uzun zincirli yağ asitleri giderek daha da uzamaktadır (ELOVL1 yolağı — genel bilgi)

• X’e bağlı ALD’li hastalarda 400’den fazla mutasyon tanımlanmıştır; klinik fenotip aynı ailede bile değişkenlik gösterebilir ve bu durum modifiye edici genler veya diğer bilinmeyen faktörlerle ilişkili olabilir. Nörolojik bozukluğun derecesiyle Adrenokortikal Yetmezlikin ağırlığı arasında korelasyon yoktur. DNA analizi ile prenatal tanı, çok uzun zincirli yağ asitleri ve mutasyon analizi ile aile taraması mümkündür (Nelson - Bölüm 25 Endokrin Sistem)
• Genotip-fenotip: nörolojik fenotip ile mutasyonun türü veya plazma VLCFA düzeyi arasında ilişki yoktur. Hastalığın şiddeti ve ilerleme hızı enflamatuar yanıtın yoğunluğuyla ilişkilidir; hastaların yaklaşık yarısında enflamatuar yanıt olmaz (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar)
• Aynı ailede farklı fenotipler: bir ailede etkilenen bir çocukta 10 yaşına kadar ölümle sonuçlanan klasik ALD görülürken başka bir erkek kardeşinde daha geç başlangıçlı adrenomiyelonöropati görülebilir (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar)

Epidemiyoloji

• Erkeklerde ALD insidansı en az 1/21.000; genel nüfusta ALD hastası erkeklerin ve heterozigot kadınların toplam insidansı 1/17.000
• Tüm ırklar etkilenir; aynı soy içinde farklı fenotipler sık görülür
• ABD ve diğer ülkelerde artan yenidoğan taraması insidans tahminlerinin kesinliğini artıracaktır

(Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar)

ℹ️ Payda notu Bölüm 104.2 epidemiyolojide ALD’yi “17.000 canlı doğumda bir” görülen, en sık peroksizomal hastalık olarak verir; ALD başlığında aynı sayı hasta erkek + heterozigot kadın toplamı olarak açıklanır. Yalnız erkeklerde insidans en az 1/21.000’dir (Nelson - Bölüm 10 Metabolik Hastalıklar).

Klinik Bulgular

Patoloji ve patogenez

• Adrenokortikal hücreler, testisin Leydig hücreleri ve sinir sistemi makrofajlarında karakteristik lamellar sitoplazmik inklüzyonlar (muhtemelen VLCFA ile esterifiye kolesterol); adrenal korteksin zona fasikülata hücrelerinde en belirgin; bu bölge önce birikimle büyür, sonra atrofiye uğrar
• Sinir sisteminde iki tip lezyon:
  • Şiddetli tip: demiyelinizasyon + perivasküler lenfosit birikimi ile inflamatuar yanıt
  • Adrenomiyelonöropati: spinal kordda uzun yolakları etkileyen distal aksonopati; inflamatuar yanıt hafif veya yok
• Adrenal işlev bozukluğu muhtemelen VLCFA birikiminin doğrudan sonucudur: zona fasikülatadaki balonlaşmış hücreler, VLCFA ile esterifiye kolesterol nedeniyle ACTH’ye dirençli hale gelir