Tiyopürin S-Metiltransferaz Polimorfizmi

“Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT); akut lenfoblastik lösemide (ALL), enflamatuar bağırsak hastalığı, juvenil idiyopatik artrit ve renal allogreft reddinin önlenmesinde kullanılan 6-merkaptopürin (6MP), azatiyopürin gibi aromatik ve heterosiklik sülfür içeren bileşiklerin S-metilasyonunu sağlayan bir sitoplazma enzimidir” (Nelson - Bölüm 7 Çocuklarda İlaç Tedavisi, Bölüm 72).

Biyokimya (Şekil 72.4A)

ℹ️ Üç rakip yol“6MP sitotoksik etkilerini göstermek için hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz tarafından başlatılan çok aşamalı bir işlemle tiyoguanin nükleotitlere metabolize olması gerektirir.” → TGN’ler = aktif, antilösemik etki“TPMT, 6MP’yi metile ederek tiyoguanin nükleotit üretimini önler.” → MeMP = inaktif“TPMT ayrıca de novo purin sentezini inhibe edebilen bir metabolit üretmek için 6-tioinosin 5’-monofosfatın metilasyonunu sağlar.” → MeTIMP Ayrıca ksantin oksidaz 6MP’yi 6-TU’ya (inaktif) dönüştürür.

Sonuç: TPMT aktivitesi düşükse TGN birikir → miyelosüpresyon. TPMT aktivitesi yüksekse TGN azalır → tedavi yetersizliği ve nüks riski.

TPMT aktivitesinin popülasyondaki dağılımı (Şekil 72.4B)

• “Beyazların ve siyahların yaklaşık %89’unun yüksek ve %11’inin orta düzey TPMT aktivitesine sahip olmasına rağmen; 300 bireyden biri otozomal resesif temelde TPMT eksikliğini taşır.”
• “İki adet işlev kaybı alleli için homozigot olan 300 kişiden yaklaşık birinde etkinlik çok düşüktür.”

⚠️ Klinik sonuç — her iki uçta tehlike“TPMT aktivitesi düşük veya yok nispeten az sayıda hasta (%0,3), rutin tiyopürin dozları ile tedavi edildiğinde CİDDİ MİYELOSÜPRESYON riski altındadır; bu nedenle bu riski en aza indirmek için dozu 10-15 kat azaltmak gerekir.”“Ayrıca uygun hastalarda, tiyopürin tedavisinin eksik veya yetersiz olması nedeniyle hastalar artmış NÜKS riski ile karşı karşıya kalabilir.”

Genetik varyantlar

• “TPMT geninde birden fazla TNP varyantı tanımlanmıştır ve bağımsız iki çocukluk dönemi ALL kohortunda genom boyunca genotipleme çalışmalarıyla TPMT aktivitesinin bir farmakogenetik durum olduğu doğrulanmıştır.”
• “Üç varyant (TPMT2, 3A, 3C), düşük aktiviteye sahip beyazlarda ~%98’ini oluşturur ve TPMT fenotipi için yüksek öngörüsel kapasiteye sahiptir.”*

ℹ️ **Mekanizma“3A ve 3C varyantlarının her biri, hızlandırılmış proteolitik bozunmaya maruz kalan kararsız proteinlerle sonuçlanarak işlevsel aktivitenin kaybına neden olur.”

Yenidoğanda ve çocukta TPMT aktivitesi

💡 Yenidoğanda daha yüksek“Yenidoğan bebeklerin periferik kan TPMT aktivitesi, ırk eşleşmeli bakıldığında yetişkinlerin %50 daha fazladır ve yetişkinlerde görülen polimorfizm ile tutarlı bir aktivite dağılımı gösterir.”“TPMT aktiviteleri, yaşları 7-9 arasındaki Koreli okul çocuklarında yetişkin daha önceden bildirilen değerlerle başka kıyaslanabilir olmasına rağmen, bu yüksek aktivitenin ne kadar süreyle sürdüğünü gösteren güncel veriler yoktur.”“Orta veya düşük aktiviteli hastalarda, sitotoksik tiyoguanin nükleotitlerin üretimine daha fazla ilaç yönlendirilir.”

NUDT15 — ikinci belirleyici

⚠️ Asya ve Hispanik kökenlilerde TPMT tek başına yeterli değildir“TPMT genotipi, tiyopürinlere toleranssızlığının tek belirleyicisi değildir.”“Çok sayıda çalışma ayrıca NUDT15’te tiyoguanin trifosfatı tiyoguanin monofosfata dönüştüren ve bu sayede tiyoguaninin DNA’ya katılmasını azaltan bir nükleotit difosfataz genetik varyasyonuna da işaret etmiştir.”“Bu aktivitenin azalması veya kaybedilmesi, DNA’ya beklenenden daha fazla tiyoguanin dahil edilmesine ve dolayısıyla sitotoksisitenin artmasına neden olur.”“Azalmış işlev NUDT15 allelleri Hispanik hastalarda ve Asya kökenli olanlarda daha yaygındır ve iki azalmış işlev alleli taşıyan hastalar normalden çok daha düşük tiyopürin dozlarını (%10) tolere edebilirler.”“Bu nedenle bireyselleştirilmiş tiyopürin tedavisi için hem TPMT hem de NUDT15 genotipi dikkate alınmalıdır.”