Psödohipoparatiroidizm

Paratiroid bezleri normal ya da hiperplastik, paratiroid hormon (PTH) sentezleyebilir ve salgılayabilir olduğu hâlde hedef dokunun PTH’ye yanıtsız olduğu hastalık grubudur. Hipokalsemi olduğunda bile serum immünreaktif PTH düzeyleri yüksektir; normokalsemik olduğunda da yüksek olabilir. Dışarıdan PTH uygulanması serum kalsiyum düzeyini yükseltmez veya fosfor düzeyini düşürmez. Kusur hormon reseptör adenilat siklaz sistemindedir; fenotipik ve biyokimyasal bulgulara göre tiplere ayrılır (Tablo 590.1) (Nelson - Bölüm 25 Endokrin Sistem).

Genetik

• Tip 1a: hastaların büyük kısmını oluşturur. Uyarıcı guanin nükleotid bağlayan proteinin α alt birimi (G_s α) genetik bir defekt vardır. Bu eşlenik faktör, siklik adenozin monofosfat (cAMP) aktivasyonu için PTH bağlayan hücre yüzeyi reseptörlerine ihtiyaç duyar. G_s α geninin (GNAS) heterojen mutasyonları rapor edilmiştir; GNAS, 20q13.2’de lokalizedir
• G_s α alt birimi eksikliği, yaygın hücresel defektidir ve tip 1a PHP ile diğer endokrin hastalıkların olmasından sorumludur
• Defekt, otozomal dominant kalıtılır ve babadan oğula geçişin az olması, erkeklerde fertilitenin azalmış olmasının bir sonucu olarak tahmin edilmektedir → imprinting etkisi
• PsödopsödoHipoparatiroidizm ile Giden Sendromlar (PPHP): etkilenmiş akrabaların bazı üyeleri, PHP’nin beklenen anatomik stigmalarını taşıyabilir, ancak azalmış G_s α aktivitesine rağmen serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri normaldir; bununla birlikte PTH düzeyleri hafif yükselmiş olabilir. Normokalsemiden hipokalsemiye geçiş, sıklıkla hastanın yaşı arttıkça olur. Bu fenotipik olarak benzer ancak metabolik olarak farklı hastalar aynı ailede aynı G_s α protein mutasyonuna sahip olabilirler. G_s α mutasyonu psödopsödohipoparatiroidizmde paternal geçişi ve tip 1a’lı hastalarda maternal geçişli olduğuna dair kanıt mevcuttur; doku spesifik şekilde işlenmiş olabilir ve farklı metilasyon şekillerine sahip olabilir
• Tip 1b: etkilenen hastalarda G protein aktivitesi normal düzeydedir ve normal bir fenotipik görünüm mevcuttur. Bu hastalarda diğer hormonlara değil, ama PTH’ya karşı doku spesifik direnç vardır. Patofizyolojisi 20q’nun paternal uniparental izodisomisinden kaynaklanır ve GNAS metilasyonunun sonucudur; maternal GNAS geninin kaybı ile birlikte proksimal renal tübüllerde PTH direncine yol açar
• Hormon direnci ile birlikte akrodizostozis: akrodizostozisli hastalarda G_s α ünitesinde defekt bulunmaz. Bunun yerine bir alt grupta protein kinaz A’nın cAMP bağımlı düzenleyici alt ünitesi olan PRKAR1A’yı kodlayan gendeki defekt, PTH’da dahil olmak üzere çoklu hormon direncine sebep olur; diğer alt grupta bir fosfodiesteraz kusuru vardır

(Nelson - Bölüm 25 Endokrin Sistem)

Tablo 590.1 — hipoparatiroidizm ve PHP tiplerinin karşılaştırması

(Nelson - Bölüm 25 Endokrin Sistem)

Klinik Bulgular

Albright herediter osteodistrofisi (AHO) fenotipi

• Başvuru bulgusu sıklıkla tetanidir
• Etkilenmiş çocuklar kısa, bodur yapılı ve yuvarlak yüzlüdür
• El sırtında çukurlanma ile birlikte brakidaktili genellikle vardır: ikinci metakarp en az sıklıkta etkilenir; sonuç olarak bazen baş parmak orta parmaktan daha uzundur. Aynı şekilde ikinci metatars da çok nadiren etkilenir
• Kısa ve geniş falankslar, eğrilme, eksositozlar ve kalvaryumda kalınlaşma gibi diğer iskelet anormallikleri olabilir